Лекарственно устойчивый туберкулез у детей

Обновлено: 10.05.2024

Предупреждение заражения туберкулезом детей и подростков является одной из важнейших задач здравоохранения. Приоритетом должна стать вакцинопрофилактика и своевременное раннее выявление туберкулезного процесса с использованием инновационного диагностическ

Prevention of tuberculosis infection in children and teenagers is one of the most important tasks of public health. Vaccine prophylaxis and timely early reveal of tubercular process using an innovative diagnostic method Diaskintest, must become a priority.

Заболеваемость детей туберкулезом считается важным прогностическим эпидемиологическим показателем, отражающим общую эпидемическую ситуацию по туберкулезу в регионе. Это связано с тем, что туберкулез у детей возникает чаще всего непосредственно после контакта с источником инфекции [1].

Проведенный анализ эпидемиологических показателей по туберкулезу (источники: государственные формы РФ № 8 и № 33, население — формы № 1 и № 4) в период с 1992 по 2001 гг. в целом по Российской Федерации показал рост регистрируемой заболеваемости туберкулезом детей в возрасте 0–14 лет более чем вдвое (с 9,4 до 19,1 на 100 тыс. детского населения). В последующие пять лет показатель заболеваемости практически перестал меняться, отмечались лишь небольшие колебания в пределах 16,2–16,4 на 100 тыс. в пределах 95-процентного доверительного интервала. В 2008 г. заболеваемость туберкулезом в России снизилась до 15,3 на 100 тыс. населения, а затем снова стабилизировалась на уровне 14,7–15,3 на 100 тыс. детей. За последние два года было отмечено стабильное увеличение показателя регистрируемой заболеваемости детей туберкулезом с 14,6 в 2009 г. до 16,3 на 100 тыс. детей в 2011 г. (3545 впервые выявленных детей в возрасте 0–14 лет). Доля детей младше 14 лет в структуре показателя заболеваемости всего населения (форма № 8 гос. статистики РФ) снизилась от 3,8% (1999 г.) до 2,7% в 2009 г. и до 3,2% в 2011 г. Заболеваемость детей в возрасте 15–17 лет регистрируется более достоверно, чем детей младше 14 лет, поскольку у первых преобладают выраженные формы туберкулеза, сопровождающиеся значительными рентгенологическими изменениями и бактериовыделением. Значительная часть подростков проходит профилактические осмотры в связи с обучением в организованном коллективе и необходимостью определения пригодности к военной службе. У подростков, в отличие от детей в возрасте 0–14 лет, рост заболеваемости наблюдался до 2005 г. В период 2002–2005 гг. показатель заболеваемости подростков вырос с 32,7 до 40,5 на 100 тыс. населения, незначительно меняясь в пределах 95-процентных доверительных интервалов, и в 2011 г. заболеваемость подростков туберкулезом составила 30,9 на 100 тыс. населения. При анализе заболеваемости детей туберкулезом по федеральным округам отмечено, что на востоке страны, в Сибирском и Дальневосточном федеральных округах значение данного показателя почти вдвое выше, чем на Урале, в центральных, южных и западных субъектах Российской Федерации. Эти сведения еще раз подтверждают факт существенно более тревожной эпидемиологической ситуации по туберкулезу на востоке России, чем в других ее регионах [2].

Существенные различия в значениях показателя в субъектах РФ часто не могут быть объяснены течением эпидемического процесса и не связаны с социально-экономическими и климатогеографическими особенностями регионов, а определяются организационно-методическими характеристиками системы профилактических и лечебно-диагностических мероприятий, проводимых среди детско-подросткового населения, что подтверждается изучением структуры впервые выявленного туберкулеза.

Такая же тенденция к снижению выявляемости заболевания наблюдается у детей с поражениями периферических лимфатических узлов — с 168 больных в 1997 г. до 68 чел. в 2011 г., что свидетельствует о снижении количества профилактических осмотров детей из групп риска по заболеванию данной локализации.

На этом фоне продолжает увеличиваться число детей с костно-суставным туберкулезом — 127 детей в 2011 г. против 98 чел. в 1997 г. В целом в 2011 г. среди детей младше 14 лет, больных внелегочным туберкулезом, преобладает костно-суставной туберкулез (40,2%). Данная форма туберкулеза в 80% случаев отмечена в возрасте до года, что можно объяснить БЦЖ-этиологией (БЦЖ — бацилла Кальметта–Герена (Bacillus Calmette–Guerin, BCG; Mycobacterium bovis BCG) процесса (поствакцинальные БЦЖ-оститы, не подтвержденные бактериологически и не идентифицированные БЦЖ штаммы Mycobacterium tuberculosis (МБТ)).

Отсутствие роста тяжелых генерализованных форм туберкулеза и туберкулезного менингита у малышей, признанного индикатора эффективности вакцинации, показывает высокое качество профилактических мероприятий в данной возрастной группе. Согласно статистическим показателям, после снижения случаев туберкулезного менингита в 2005–2006 гг., последние четыре года частота данной патологии сохраняется примерно на одном и том же уровне (в 1997 г. — 38 случаев, в 2005 г. — 27 случаев, в 2006–2010 гг. — 20–23 случая).

Смертность от туберкулеза у детей крайне низка: она составляет в последние годы около 0,08 на 100 тыс. детского населения (13 случаев по РФ в 2011 г.).

Таким образом, структура и локализация туберкулеза у детей существенно отличаются в разных возрастных группах, при этом структура впервые выявленного туберкулеза отражает работу органов здравоохранения в регионах по профилактике и раннему выявлению заболевания. Все вышеизложенное обосновывает необходимость поиска новых подходов в работе фтизиатров в данном направлении.

В Российской Федерации в течение многих десятилетий проводится большая планомерная работа по предупреждению туберкулеза у детей. Разработана и применяется целая система противотуберкулезных мероприятий. Оказание противотуберкулезной помощи детям и подросткам имеет главным образом профилактическое направление — предупреждение заражения туберкулезом, своевременное выявление впервые инфицированных, диспансерное наблюдение детей и подростков с повышенным риском заболевания туберкулезом и больных туберкулезом с целью предупреждения развития болезни. Изучение влияния факторов риска на общий показатель заболеваемости детей туберкулезом позволило нам выявить определенные закономерности, которые вызывают особую тревогу.

В целом в противотуберкулезных учреждениях на конец 2011 г. наблюдалось 630 496 детей и подростков из всех групп риска по заболеванию туберкулезом (IV и VI группы диспансерного учета (ГДУ)), или 24 ребенка младше 17 лет среди каждой тысячи детей данного возраста (2,4% населения данного возраста). Несмотря на большие материальные затраты государства на работу с данной группой населения, заболело туберкулезом 1315 детей и подростков, что составило 211,5 чел. на 100 тыс. среднегодовой численности контингентов рассматриваемых ГДУ. За последние годы в России сохраняется высокая заболеваемость детей из туберкулезных очагов, которая достигла 546,2 случая к 2011 г. (1/10 от всех заболевших детей). Показатель заболеваемости детей из контактов с бактериовыделителями в 2011 г. превысил заболеваемость в этих возрастных группах в целом по Российской Федерации в 30 раз, подростков — в 25 раз. Высокая заболеваемость детей и подростков из туберкулезных очагов должна настораживать фтизиатров и требовать пересмотра подходов к методике проведения профилактических мероприятий в этой группе лиц.

Первичное инфицирование детей микобактериями туберкулеза отражается в численности VIA ГДУ. Ежегодная доля выявления таких детей составляет чуть более 1% населения в возрасте 0–17 лет (1,2% в 2011 г.). Важной причиной развития туберкулеза в данной группе диспансерного учета служит неэффективная химиопрофилактика. Как правило, химиопрофилактика проводится одним противотуберкулезным препаратом амбулаторно и в короткие сроки, что оказывается недостаточным для предотвращения развития туберкулезного процесса — наступает лишь отграничение специфического воспаления с формированием мелких кальцинатов.

Особенность детского организма заключается в возможности самопроизвольного излечения от туберкулеза путем отграничения очага воспаления с последующим формированием на месте поражения петрификатов или фиброза окружающей ткани. Данный исход туберкулеза наиболее часто наблюдается при поражении лимфатических узлов, печени и селезенки. Дети с остаточными посттуберкулезными изменениями выявляются при рентгенологическом обследовании по поводу положительной чувствительности к туберкулину на 2 ТЕ (туберкулиновые единицы) или другой патологии. По этой причине о качестве диагностической работы среди детско-подросткового населения в Российской Федерации можно судить на основе сведений о доле детей в возрасте 0–17 лет, взятых на учет в IIIA ГДУ по отношению ко всем впервые выявленным детям и подросткам. В целом по стране ежегодно регистрируется около 1 тыс. детей младше 14 лет с остаточными посттуберкулезными изменениями. Только в 2011 г. выявлено 1355 детей с туберкулезом в фазе обратного развития, при этом доля взятых на учет в IIIА ГДУ по отношению к впервые выявленным детям последние два года изменяется в пределах 23–25%. Заметим, что если туберкулезный процесс выявлять своевременно, то официальные статистические показатели заболеваемости детей туберкулезом в РФ увеличатся почти на треть. Самоизлечение от туберкулеза с формированием кальцинатов и рубцовых изменений в очаге поражения часто является неполноценным. У детей сохраняются признаки туберкулезной интоксикации, что может быть одной из причин развития вторичного туберкулеза в подростковом периоде и у лиц молодого возраста. В будущем у таких пациентов возможна реактивация процесса (особенно в подростковом и молодом возрасте), требующая хирургического лечения путем удаления больших остаточных посттуберкулезных изменений.

Острой проблемой в стране является ВИЧ-инфекция. К сожалению, в современных условиях мы не можем защитить ребенка как от инфицирования ВИЧ, так и от последующего заболевания туберкулезом. Если еще 10 лет назад данная сочетанная патология встречалась в единичных случаях, то в настоящее время она диагностируется значительно чаще: только в 2011 г. выявлен 101 ребенок.

Из изложенного следует, что туберкулез у детей и особенно подростков является серьезной проблемой в РФ. Сохраняющиеся высокие показатели заболеваемости в группах риска по туберкулезу требуют пересмотра существующих принципов проведения профилактических мероприятий и серьезной коррекции всей системы противотуберкулезной помощи детям и подросткам.

Основным методом специфической профилактики туберкулеза является иммунизация вакцинами БЦЖ и БЦЖ-М.

По данным Роспотребнадзора охват иммунизацией БЦЖ новорожденных детей в Российской Федерации в 2010 г. составил 93%, всего вакцинировано 1 625 791 детей в возрасте 1 года. Наиболее низкий охват вакцинацией БЦЖ отмечался в Москве (77%), Санкт-Петербурге (80%) и Республике Ингушетия (82%). Первой ревакцинацией было охвачено только 18% детей в возрасте 7 лет, а второй ревакцинацией — 8%. Представленные данные показывают, что иммунизация детей вакциной БЦЖ в целом по Российской Федерации проводится удовлетворительно. Достаточный охват вакцинацией новорожденных позволяет защитить детей от тяжелых генерализованных форм заболевания и смертности малышей от туберкулеза. Крайне низкий охват ревакцинациями БЦЖ обоснован высоким уровнем инфицированности МБТ и необходимостью усиления работы по выявлению наиболее угрожаемой группы населения и проведения в этой группе качественных профилактических мероприятий, позволяющих защитить от развития локального туберкулезного процесса. Одна из проблем иммунизации вакциной БЦЖ — риск возникновения поствакцинных осложнений. Вакцины БЦЖ и БЦЖ-М, как любая живая вакцина, могут вызывать туберкулезный процесс как в месте введения вакцины, так и в виде генерализованных форм заболевания. Дети с осложненным течением вакцинации БЦЖ получают лечение противотуберкулезными препаратами и должны наблюдаться у фтизиатра. Дети с развившимися поствакцинными осложнениями с 2005 г. наблюдаются в V ГДУ. В 2011 г. было впервые взято на учет 607 детей с осложненным течением вакцинации БЦЖ, из них в возрасте 0–14 лет — 589, а в возрасте 15–17 лет — 15 чел. Тяжелые осложнения вакцинации БЦЖ (генерализованная и диссеминированная БЦЖ-инфекция, требующая лечения в условиях стационара) имели место у 159 детей и, как правило, связаны с нарушениями в иммунной системе организма ребенка.

Таким образом, проблема осложнений при вакцинопрофилактике туберкулеза остается актуальной до настоящего времени и требует дальнейшего изучения, но это не является поводом для пересмотра политики в области первичной вакцинации БЦЖ.

В последние десятилетия туберкулинодиагностика является основным методом массового скринингового обследования детей и подростков на туберкулез для выявления специфической сенсибилизации организма. В целом по Российской Федерации на 2011 г. методом туберкулинодиагностики было обследовано около 91,2% детей в возрасте 0–14 лет. В среднем по России эффективность туберкулинодиагностики как метода выявления туберкулеза у детей в возрасте 0–14 лет составила 0,1 выявленных больных туберкулезом на 1 тыс. обследованных детей. Несмотря на достаточно хороший охват детского населения с помощью туберкулинодиагностики выявляется чуть меньше половины (48,1%) детей младше 17 лет. Ежегодно в стране на учет в противотуберкулезные диспансеры (ПТД) по VI группе берется до полумиллиона детей, которые получают профилактическое лечение. Однако, несмотря на затраченные государственные ресурсы, показатель заболеваемости в данной когорте превышает общую заболеваемость детей в 5 раз (в 2011 г. заболеваемость детей в VI группе учета ПТД составила 240 на 100 тыс. соответствующей группы). Столь низкая эффективность метода туберкулинодиагностики требует разработки показаний для дифференцированного его использования при профилактических осмотрах либо поиска новых путей для выявления больных туберкулезом детей.

Заключение

Проведенный анализ эпидемической ситуации в стране показал, что туберкулез у детей и особенно подростков является серьезной проблемой. Туберкулез у детей в XXI веке отличается от подобных проблем в предыдущие годы и требует пересмотра общепринятых мероприятий как в общей педиатрической службе, так и у фтизиатров. Учитывая существующие приоритеты в работе с детским населением, важен дифференцированный подход в работе фтизиопедиатрической и общей лечебной служб в вопросах профилактики и раннего выявления заболевания.

Сегодня закладывается здоровье нации, связанное с туберкулезом, на несколько поколений вперед. Поэтому предупреждение заражения туберкулезом детей и подростков является одной из важнейших задач здравоохранения и государства. В этой связи необходимо разработать соответствующие проекты, направленные на предупреждение заражения туберкулезом и на улучшение диспансерного наблюдения детей и подростков.

Приоритетом должна стать вакцинопрофилактика у неинфицированных МБТ в раннем возрасте и своевременное раннее выявление туберкулезного процесса с использованием инновационного диагностического метода Диаскинтест, а также полноценное профилактическое лечение детей при подтверждении активной туберкулезной инфекции.

Для совершенствования профилактических мероприятий важной задачей специалистов по детскому туберкулезу является защита ребенка от больных заразными формами туберкулеза, поэтому необходимо изменить систему изоляции больного на период лечения и улучшение системы профилактического лечения ребенка из групп риска в условиях санаторно-оздоровительных учреждений.

Литература

Аксенова В. А. Инфицированность и заболеваемость туберкулезом детей как показатель общей эпидемиологической ситуации по туберкулезу в России // Проблемы туб. 2002. № 1. С. 6–9.
Туберкулез в Российской Федерации. Аналитический обзор статистических показателей по туберкулезу, используемых в Российской Федерации. 2011. С. 223.
Arend S. A., Franken W. P., Aggerbeck H. et al. Double-blind randomized Plhase I study comparing rdESAT-6 to tuberculin as skin test reagent in the diagnosis of tuberculosis infection // Tuberculosis. 2008. V. 88. P. 249–261.
Brosch, R., Gordon S. V., Billault A., Gamier T., Eiglmeier K., Soravito C., Barrel B. G., Cole S. T. Use of Mycobacterium tuberculosis H37 Rv bacterial artificial chromosome library for genome mapping, sequencing, and comparative genomics // Infect. Immun. 1998. V. 66. Р. 2221–2229.
Harboe M., Oettinger T., Wiker H. G., Rosenkrands I., Andersen P. Evidence for occurrence of the ESAT-6 protein in Mycobacterium tuberculosis and virulent Mycobacterium bovis and for its absence in Myco-bacteriuin bovis BCG // Infect. Immun. 1996. V. 64. Р. 16–22.
Dfel P., Nienhaus A., Loddenkemper R. Cost effectiveness of interferon-gamma release assay screening for latent tuberculosis infection treatment in Germane // Chest. 2007. V. 131. P. 1424–1434.

В. А. Аксенова, доктор медицинских наук, профессор
Т. А. Севастьянова, кандидат медицинских наук

НИИ фтизиопульмонологии ГОУ ВПО Первого МГМУ им. И. М. Сеченова, Москва

Туберкулез органов дыхания с множественной лекарственной устойчивостью – это туберкулезное поражение органов дыхания, вызваннное МБТ, штаммы которого устойчивы, по меньшей мере, к рифампицину [1].

Название протокола: Туберкулез органов дыхания с множественной лекарственной устойчивостью у детей

Код(ы) МКБ-10:

МКБ-10
Код	Название
A15	Туберкулез органов дыхания, подтвержденный бактериологически и гистологически
A16	Туберкулез органов дыхания, не подтвержденный бактериологически или гистологически

Дата разработки/пересмотра протокола: 2015 год (пересмотр 2018 г.)

Пользователи протокола: педиатры, врачи общей практики, врачи скорой медицинской помощи, фельдшера, фтизиатры, торакальные хирурги.

Категория пациентов: дети

Шкала уровня доказательности [28]:

А	Высококачественный мета-анализ, систематический обзор РКИ или крупное РКИ с очень низкой вероятностью (++) систематической ошибки результаты, которых могут быть распространены на соответствующую российскую популяцию.
В	Высококачественный (++) систематический обзор когортных или исследований случай-контроль или высококачественное (++) когортное или исследований случай-контроль с очень низким риском систематической ошибки или РКИ с не высоким (+) риском систематической ошибки, результаты которых могут быть распространены на соответствующую российскую популяцию.
С	Когортное или исследование случай-контроль или контролируемое исследование без рандомизации с невысоким риском систематической ошибки (+). Результаты, которых могут быть распространены на соответствующую российскую популяцию или РКИ с очень низким или невысоким риском систематической ошибки (++ или +), результаты которых не могут быть непосредственно распространены на соответствующую российскую популяцию.
D	Описание серии случаев или неконтролируемое исследование, или мнение экспертов.
GPP	Наилучшая фармацевтическая практика.

Классификация

первичный туберкулезный комплекс;
туберкулез внутригрудных лимфатических узлов;
диссеминированный туберкулез легких;
очаговый туберкулез легких;
инфильтративный туберкулез легких;
казеозная пневмония;
туберкулома легких;
кавернозный туберкулез легких;
фиброзно – кавернозный туберкулез легких;
цирротический туберкулез;
туберкулезный плеврит (в том числе эмпиема плевры);
туберкулез бронхов, трахеи, верхних дыхательных путей и др. (носа, полости рта, глотки);
милиарный туберкулез.

Характеристика туберкулезного процесса:
Локализация

Фаза процесса:

инфильтрация;
распад;
обсеменение;
рассасывания, уплотнения, рубцевания, обызвествления.

Наличие бактериовыделения:

с бактериовыделением (МБТ+);
без бактериовыделения (МБТ-).

Наличие осложнений:

кровохарканье и легочное кровотечение;
спонтанный пневмоторакс;
нарушение бронхиальной проходимости: гиповентиляция, гипервентиляция, ателектаз;
туберкулез бронхов;
легочно - сердечная и дыхательная недостаточность.

Остаточные изменения после излеченного туберкулеза органов дыхания:

фиброзные;
фиброзно - очаговые;
буллезно-дистрофические;
кальцинаты в легких и лимфатических узлах;
плевропневмосклероз, цирроз;
состояние после хирургического вмешательства.

Диагностика

МЕТОДЫ, ПОДХОДЫ И ПРОЦЕДУРЫ ДИАГНОСТИКИ

Диагностические критерии

Жалобы:

Физикальное обследование:
Общий осмотр:

дефицит массы тела (истощение) (УД – B);
бледность (цианоз, периорбитальный цианоз, акроцианоз);
нарушение эластичности кожи (сухость/потливость);
снижение тургора тканей;
параспецифические реакции (фликтенулезный кератоконъюнктивит, узловатая эритема, отиты, блефарит, псевдоревматизм Понсе (УД – B);
микрополиадения или увеличение лимфатических узлов (УД – B);
участие вспомогательной мускулатуры в акте дыхания, отставание грудной клетки на стороне поражения, учащение дыхания, уменьшение объема грудной клетки, втяжение или сглаженность межреберных промежутков, учащение пульса, выраженная венозная сеть на грудной клетке.

микрополиадения (увеличение периферических лимфатических узлов в 4 и более группах до II-III размера);
ослабление или отсутствие голосового дрожания;

периферические или отеки (пастозность).

притупление или тупость перкуторного звука в зоне поражения, тимпанит. При плевритах определяются зоны притупления в виде треугольника (Раухфуса, Гарланда, линии Дамуазо), возможен ясный легочный звук при ограниченных процессах, ограничение подвижности нижнего легочного края (экскурсия легких).

ослабленное дыхание на стороне поражения;
влажные разнокалиберные хрипы, реже - сухие;

Лабораторные исследования:

ОАК: может наблюдаться лейкоцитоз, увеличение СОЭ мм/час, лимфопения, моноцитоз, умеренный нейтрофильный сдвиг лейкоцитарной формулы влево на фоне нормальных показателей красной крови или различной степени анемии;
ОАМ: норма/невыраженные изменения (небольшая протеинурия, единичные лейкоциты и эритроциты в поле зрения);
биохимический анализ крови: норма/изменения в виде: повышение тимоловой пробы, гипопротеинемия, нарушение электролитного баланса;
бактериоскопия мокроты на БК: в мокроте обнаруживаются КУБ (–, +, ++, +++);
молекулярно-генетический метод: выделение ДНК МБТ и устойчивость к изониазиду и рифампицину или рифампицину;
бактериологическое исследование биологического материала на МБТ посевом: рост колоний МБТ, при положительном росте с определением чувствительности к ПТП;
исследование плевральной жидкости: макроскопически - серозная жидкость (м/б геморрагической, гнойной), прозрачная, различного оттенка желтого цвета, относительной плотностью 1015 и выше, реакция Ривальта - положительная, экссудат - лимфоцитарный (90% и более), белок - 30,0г/л и более;
диагностические пробы: туберкулиновая проба, тест с аллергеном туберкулезным рекомбинантным в стандартном разведении – положительная (нормергическая, положительная) реакция, крайне редко – отрицательная анергия;
исследование крови на стерильность: без отбора колоний с диагностической целью (при высокой температуре тела - 3х кратно, на пике повышения температуры) – положительная только при сепсисе;
гистологическое исследование биопсионного материала – обнаружение эпителиоидных гранулем с гигантскими многоядерными клетками типа Лангханса, лимфоидной инфильтрацией и казеозным некрозом.

Инструментальные исследования:

обзорная рентгенография органов грудной клетки одна/две проекции) + томография органов грудной клетки (3 среза с интервалом по 0,5 см через корни легких и легкие - в зависимости от анатомо-физиологических особенностей грудной клетки ребенка) – в легочной ткани изменения специфического характера (инфильтрация, очаги, наличие жидкости в плевральной полости, спонтанный пневмоторакс) (см таблица - 1);

КТ органов грудной клетки - увеличенные внутригрудные лимфатические узлы при малых формах или на начальном этапе заболевания, выявление изменений с более четкой локализацией; увеличение внутригрудных лимфатических узлов, в легочной ткани - изменения специфического характера (очаги и/или инфильтрация), расположенные субкортикально и в задненижних отделах легких;
УЗИ плевральной полости – наличие и расположение свободной или осумкованной жидкости, на основании которого определяется показание и место к пункции;
Торакоскопия – на поверхности висцеральной и париетальной плевры определяются просовидные белесоватые высыпания на фоне отека и гиперемии, возможны спайки;
ФБС и ригидная бронхоскопия под наркозом – норма/патологические изменения бронхиального дерева: изменения слизистой бронхов, сужение просвета бронхов, наличие патологического секрета из бронха, дренирующего измененный участок легкого;
ФВД – норма/снижение вентиляционной способности легких различной степени, рестриктивного типа.

Таблица – 1. Характерные рентгенологические признаки туберкулеза органов дыхания

Консультации узких специалистов- по показаниям

Диагностический алгоритм[1]:

Дифференциальный диагноз

Дифференциальный диагноз и обоснование дополнительных исследований

Таблица – 1. Характерные рентгенологические признаки туберкулеза органов дыхания

Таблица – 2. Дифференциальная диагностика первичного туберкулезного комплекса с неспецифическими заболеваниями легких.

Какие возможны варианты туберкулеза легких по отношению к лекарственному лечению? Какова роль фторхинолонов в лечении туберкулеза легких?

Какие возможны варианты туберкулеза легких по отношению к лекарственному лечению?
Какова роль фторхинолонов в лечении туберкулеза легких?

Таблица. Стандартные концентрации ПТП, используемые для выявления лекарственной устойчивости МБТ

Первый этап характеризуется проведением интенсивной насыщенной химиотерапии четырьмя-пятью ПТП в течение 2-3 месяцев, что ведет к подавлению размножающейся микобактериальной популяции, уменьшению ее количества и предотвращению развития лекарственной резистентности. На первом этапе используется комбинация препаратов, состоящая из изониазида, рифампицина, пиразинамида, стрептомицина и/или этамбутола.

Второй этап — менее интенсивной химиотерапии — проводится, как правило, двумя-тремя ПТП. Цель второго этапа — воздействие на оставшуюся бактериальную популяцию, в большинстве своем находящуюся внутриклеточно в виде персистирующих форм микобактерий. Здесь главной задачей является предупреждение размножения оставшихся микобактерий, а также стимуляция репаративных процессов в легких с помощью различных патогенетических средств и методов лечения.

Такой методический подход к лечению ЛЧТЛ позволяет к концу первого этапа комбинированной химиотерапии под непосредственным медицинским наблюдением абациллировать 100%, а к завершению всего курса лечения — закрыть каверны в легких у более чем 80% больных с впервые выявленным и рецидивным туберкулезом легких [5].

Намного сложнее вопрос о проведении этиотропного лечения второго варианта, к которому мы относим ЛУТЛ, вызванный лекарственно резистентными (ЛР) МБТ к одному и более ПТП и/или их сочетанию. Особенно тяжело протекает ЛУТЛ у больных с множественной ЛР МБТ к изониазиду и рифампицину, то есть к основным и самым эффективным ПТП. Поэтому поиск новых концептуальных путей повышения эффективности лечения ЛУТЛ и разработка современной методологии специфического воздействия на ЛР МБТ является одним из важнейших и приоритетных направлений современной фтизиатрии.

Развитие ЛР у МБТ к ПТП — одна из главных причин недостаточно эффективной этиотропной химиотерапии. Больные туберкулезом, выделяющие ЛР-штаммы МБТ, длительное время остаются бактериовыделителями и могут заражать окружающих ЛР-возбудителем. Чем больше число больных, выделяющих ЛР МБТ, тем выше риск распространения инфекции среди здоровых лиц и появления новых случаев заболевания туберкулезом с первичной резистентностью не только к основным, но и к резервным ПТП.

Феномен ЛР МБТ имеет важное клиническое значение. Существует тесная взаимосвязь количественных изменений микобактериальной популяции и изменения ряда биологических свойств МБТ, одним из которых является ЛР. В активно размножающейся бактериальной популяции всегда имеется небольшое количество ЛР-мутантов, которые практического значения не имеют, но по мере уменьшения бактериальной популяции под влиянием химиотерапии изменяется соотношение между количеством ЛР и устойчивых МБТ [5]. В этих условиях происходит размножение главным образом устойчивых МБТ, эта часть бактериальной популяции увеличивается. Следовательно, в клинической практике необходимо исследовать ЛР МБТ и результаты этого исследования сопоставлять с динамикой туберкулезного процесса в легких [5].

По определению экспертов ВОЗ [3], ЛУТЛ — это случай туберкулеза легких с выделением МБТ, резистентных к одному и более ПТП. По данным Центрального НИИ туберкулеза РАМН, у каждого второго впервые выявленного и ранее не леченного противотуберкулезными препаратами больного в мокроте выявлялись ЛР к ПТП МБТ, при этом у 27,7% из них наблюдалась устойчивость к двум основным противотуберкулезным препаратам — изониазиду и рифампицину. При хроническом фиброзно-кавернозном туберкулезе частота вторичной ЛР МБТ возрастает до 95,5%.

По нашему мнению, и это составляет основу нашей концепции, для повышения эффективности лечения туберкулеза, вызванного ЛР МБТ, необходимо в первую очередь использовать ускоренные методы выявления ЛР МБТ, что позволяет своевременно изменять режим химиотерапии.

Исследование лекарственной устойчивости МБТ в настоящее время возможно по прямому и непрямому методам.

Непрямой метод определения лекарственной чувствительности МБТ требует от 30 до 60, а иногда до 90 суток, ввиду того что вначале производится посев мокроты на твердые питательные среды и только после получения культуры МБТ производят ее пересев уже на среды с добавлением ПТП. При этом коррекция химиотерапии носит отсроченный характер, как правило, уже на конечном этапе интенсивной фазы химиотерапии.

В последнее время для ускоренного определения лекарственной устойчивости нами применялся радиометрический метод с использованием автоматической системы ВАСТЕС-460 ТВ (Becton Dickinson Diagnostic Systems, Sparks, MD), которая позволяет выявлять лекарственную резистентность МБТ на жидкой среде Middlebrook 7H10 через 6-8 дней.

Не менее важно правильное лечение впервые выявленных больных туберкулезом легких и применение современных режимов химиотерапии с использованием в начале лечения комбинации из четырех-пяти основных противотуберкулезных препаратов до получения результатов лекарственной устойчивости МБТ [2]. В этих случаях существенно повышается вероятность того, что даже при наличии первичной ЛР МБТ бактериостатическое действие окажут два или три химиопрепарата, к которым чувствительность сохранена. Именно несоблюдение фтизиатрами научно обоснованных комбинированных режимов химиотерапии при лечении впервые выявленных и рецидивных больных и назначение ими только трех ПТП является грубой врачебной ошибкой, что в конечном счете ведет к формированию наиболее трудно поддающейся лечению вторичной ЛР МБТ.

Наличие у больного туберкулезом легких ЛР МБТ существенно снижает эффективность лечения, приводит к появлению хронических и неизлечимых форм, а в ряде случаев и летальных исходов. Особенно тяжело протекают специфические поражения легких у больных с полирезистентными МБТ, которые обладают множественной ЛР, как минимум к изониазиду и рифампицину, т. е. к основным и самым активным противотуберкулезным препаратам. ЛР МБТ имеет не только чисто клиническое и эпидемиологическое, но и экономическое значение, так как лечение таких больных резервными ПТП обходится намного дороже, чем больных с чувствительными МБТ к основным химиопрепаратам.

В этих условиях расширение списка резервных ПТП, воздействующих на ЛР МБТ, является актуальным и крайне важным для повышения эффективности лечения больных с ЛУТЛ. Кроме того, присоединение к ЛУТЛ неспецифической бронхолегочной инфекции существенным образом утяжеляет течение специфического процесса в легких, требуя назначения дополнительных антибиотиков широкого спектра. В этом плане применение антибиотиков, воздействующих как на МБТ, так и на неспецифическую патогенную бронхолегочную микрофлору, является научнообоснованным и целесообразным.

В этом плане хорошо себя зарекомендовал в России такой препарат из группы фторхинолонов, как офлоксацин (таривид) [3]. Мы же свой выбор остановили на ломефлоксацине, как препарате, который еще не столь широко применяется при лечении туберкулеза и у которого, судя по имеющимся данным, практически не выявляются побочные эффекты и крайне редко формируется ЛР возбудителей инфекционных заболеваний [2].

Ломефлоксацин (максаквин) — антибактериальный препарат из группы фторхинолонов. Как и все представители производных оксихинолонкарбоновой кислоты, максаквин обладает высокой активностью против грамположительных (включая метициллин-устойчивые штаммы Staphylococcus aureus и Staphylococcus epidermidis) и грамотрицательных (включая Pseudomonas) микроорганизмов, в том числе по отношению к различным типам Micobacterium tuberculosis).

Механизм действия максаквина заключается в ингибировании хромосомной и плазмидной ДНК-гиразы, фермента, ответственного за стабильность пространственной структуры микробной ДНК. Вызывая деспирилизацию ДНК микробной клетки, максаквин ведет к гибели последней.

Максаквин обладает иным механизмом действия, нежели другие антибактериальные средства, поэтому к нему не существует перекрестной устойчивости с другими антибиотиками и химиотерапевтическими препаратами [2].

Основной целью настоящего исследования явилось изучение клинической и микробиологической эффективности максаквина при комплексном лечении больных деструктивным ЛУТЛ, выделяющих ЛР МБТ к изониазиду, рифампицину и другим ПТП, а также при сочетании туберкулеза с неспецифической бронхолегочной инфекцией.

Под наблюдением находилось 50 больных деструктивным ЛУТЛ, выделяющих с мокротой ЛР МБТ к изониазиду, рифампицину и ряду других ПТП. Эти люди в возрасте от 20 до 60 лет составили основную группу.

В контрольную группу вошли также 50 больных деструктивным ЛУТЛ легких в той же возрастной группе, выделяющие ЛР МБТ к изониазиду, рифампицину и другим ПТП. Эти пациенты лечились только протионамидом, амикацином, пиразинамидом и этамбутолом.

У 47 больных основной группы и 49 контрольной в мокроте микробиологическими методами были выявлены различные возбудители неспецифической бронхолегочной инфекции.

Среди больных основной группы диссеминированный туберкулез был установлен у 5 человек, инфильтративный — у 12, казеозная пневмония — у 7, кавернозный — у 7 и фиброзно-кавернозный туберкулез — у 17 человек. Большинство больных (45 пациентов) имели распространенный туберкулез легких с поражением более двух долей, у 34 больных был двусторонний процесс. У всех больных основной группы в мокроте были обнаружены МБТ, как методом микроскопии по Цилю — Нильсену, так и методом посева на питательные среды. При этом у них МБТ были устойчивы как минимум к изониазиду и рифампицину. Необходимо отметить, что все пациенты уже ранее неоднократно и неэффективно лечились основными ПТП, и специфический процесс у них приобрел рецидивирующий и хронический характер.

В клинической картине преобладали симптомы интоксикации с высокой температурой тела, потливостью, адинамией, изменениями в крови воспалительного характера, лимфопенией, увеличенной СОЭ до 40-50 мм в час. Следует отметить наличие грудных проявлений болезни — кашель с выделением мокроты, подчас значительного количества, слизисто-гнойной, а у половины больных — гнойной, с неприятным запахом. В легких выслушивались обильные катаральные явления по типу мелко-, средне-, а подчас и крупнопузырчатых влажных хрипов.

У большинства больных преобладали клинические проявления, которые скорее укладывались в картину неспецифического бронхолегочного поражения (бронхита, острой пневмонии, абсцедирования) с частыми и практически не стихающими обострениями.

Основным возбудителем неспецифической инфекции был Streptococcus hemoliticus — у 15,3% и Staphilococcus aureus — у 15% больных. Среди грамотрицательной микрофлоры преобладал Enterobacter cloacae в 7,6% случаев. Следует отметить высокую частоту ассоциации возбудителей неспецифической бронхолегочной инфекции.

МБТ были обнаружены у всех 50 больных. У 42 человек определялось обильное бактериовыделение. У всех пациентов выделенные штаммы МБТ были устойчивы к изониазиду и рифампицину. При этом у 31 больного лекарственная устойчивость МБТ к изониазиду и рифампицину сочеталась с другими ПТП.

Определение минимальной ингибирующей концентрации (МИК) максаквина проводили на лабораторных штаммах H37Rv и Academia, а также клинических штаммах (изолятах), выделенных от 30 больных, из которых 12 изолятов были чувствительны ко всем основным химиопрепаратам и 8 обладали резистентностью к изониазиду, рифампицину и стрептомицину. В опытах in vitro подавление роста лабораторных штаммов МБТ наблюдалось в зоне 57,6±0,04 до 61,8±0,02 мкн/мл, что почти в семь раз больше, чем показатели, характерные для остальных ПТП .

Таким образом, в ходе микробиологических исследований было установлено выраженное бактериологическое действие максаквина на МБТ, при этом более выраженный эффект наблюдался при его воздействии на лекарственно чувствительные штаммы и изоляты. Однако при повышенных концентрациях максаквина эффект также заметен при воздействии на полирезистентные МБТ, устойчивые к основным ППТ.

Лечение максаквином проводилось у всех 50 больных основной группы в разработанной нами комбинации с другими резервными препаратами: протионамидом, амикацином, пиразинамидом и этамбутолом.

Максаквин назначали в дозе 800 мг в сутки перорально однократно в утренние часы сразу вместе с другими противотуберкулезными препаратами для создания максимальной суммарной бактериостатической концентрации в крови и очагах поражения. Доза максаквина выбрана с учетом микробиологических исследований и соответствовала МИК, при которой отмечалось существенное подавление роста МБТ. Терапевтический эффект определяли через месяц — для оценки воздействия его на неспецифическую патогенную бронхолегочную микрофлору и через два месяца — для оценки воздействия на полирезистентные МБТ. Длительность курса лечения резервными химиопрепаратами в сочетании с максаквином составляла два месяца.

Через месяц комплексного лечения было отмечено значительное улучшение состояния больных основной группы, что проявлялось в уменьшении количества мокроты, кашля и катаральных явлений в легких, снижении температуры тела, при этом более чем у двух третей больных — до нормальных цифр.

У всех больных к этому сроку в мокроте перестал определяться рост вторичной патогенной бронхолегочной микрофлоры. К тому же у 34 больных значительно уменьшилась массивность выделения микобактерий туберкулеза. Практически у всех больных нормализовались анализы крови.

Следует отметить, что у 28 пациентов рентгенологически через месяц лечения максаквином в сочетании с протионамидом, амикацином, пиразинамидом и этамбутолом отмечалось частичное рассасывание специфических инфильтративных изменений в легких, а также существенное уменьшение перикавитарной воспалительной реакции. Это позволило применить на данном этапе искусственный пневмоторакс, который является обязательным методом в лечении ЛУТЛ и составляет вторую и не менее важную часть нашей концепции повышения эффективности лечения больных деструктивным туберкулезом легких, выделяющих полилекарственнорезистентные МБТ.

При анализе эффективности специфического действия комбинации резервных противотуберкулезных препаратов в сочетании с максаквином на полирезистентные МБТ при лечении 50 больных основной группы мы делали основной акцент на показатель прекращения бактериовыделения, как по микроскопии мокроты по Цилю — Нильсену, так и по посеву на питательные среды через два месяца после химиотерапии.

Анализ частоты прекращения бактериовыделения у больных основной и контрольной группы через два месяца лечения показал, что у пациентов, получавших максаквин в сочетании с протионамидом, амикацином, пиразинамидом и этамбутолом, прекращение бактериовыделения было достигнуто в 56% случаях. В контрольной группе больных, не получавших максаквина, — только в 30% случаев.

Следует отметить, что у остальных больных основной группы за этот период времени существенно уменьшилась массивность выделения МБТ.

Инволюция локальных изменений в легких у 50 больных контрольной группы также шла более замедленными темпами, и только у 25 больных к концу второго месяца удалось достичь частичного рассасывания перикавитарной инфильтрации и применить к ним искусственный пневмоторакс. К 39 из 50 пациентов основной группы был применен искусственный пневмоторакс в течение 1,5-2 месяцев, и 17 из них удалось достигнуть закрытия каверн в легких. 11 оставшихся больных, имеющих противопоказания к проведению искусственного пневмоторакса, в этот период были подготовлены к плановому оперативному вмешательству.

При определении лекарственной устойчивости МБТ к максаквину через два месяца лечения у больных основной группы только в 4% случаев была получена вторичная лекарственная устойчивость, сформировавшаяся в процессе двухмесячной химиотерапии, что в конечном итоге потребовало его отмены и замены на другой химиопрепарат, к которому МБТ сохранили свою чувствительность.

К концу второго месяца у 4% больных отмечались явления непереносимости максаквина — в виде диспепсических явлений и диареи, связанной с дисбактериозом, аллергических кожных проявлений и эозинофилии до 32%, что привело к полной отмене препарата. Во всех остальных случаях при двухмесячном ежедневном применении максаквина в суточной дозе 800 мг побочных явлений не отмечалось.

Проведенная после окончания курса лечения максаквином комбинированная химиотерапия резервными препаратами и динамическое наблюдение за этими же больными показали, что достигнутый ко второму месяцу положительный результат в абациллировании мокроты оказал положительное влияние и на конечный результат излечения больных с ЛУТЛ.

Таким образом, применение максаквина в дозе 800 мг в сутки в сочетании с протионамидом, амикацином, пиразинамидом и этамбутолом у больных деструктивным ЛУТЛ с сопутствующей неспецифической бронхолегочной инфекцией показало его достаточную эффективность как антибиотика широкого спектра, воздействующего на грамотрицательную и грамположительную микрофлору, и препарата, действующего на туберкулезное воспаление.

Максаквин с полной уверенностью может быть отнесен к группе резервных ПТП. Он эффективно действует не только на МБТ, чувствительные ко всем ПТП, но и на ЛУ МБТ к изониазиду и рифампицину, что и обусловливает целесообразность его назначения таким больным. Тем не менее максаквин не следует рассматривать как основной препарат в схемах лечения больных с впервые выявленным туберкулезом легких, он должен оставаться в резерве и применяться только при ЛУТЛ и сопутствующей неспецифической бронхолегочной инфекции.

Для изониазида это составляет 1 мкг/мл, для рифампицина — 40 мкг/мл, стрептомицина — 10 мкг/мл, этамбутола — 2 мкг/мл, канамицина — 30 мкг/мл, амикацина — 8 мкг/мл, протионамида (этионамида) — 30 мкг/мл, офлоксацина (таривида) — 5 мкг/мл, циклосерина — 30 мкг/мл и для пиразинамида — 100 мкг/мл.

Литература

1. Лечение туберкулеза. Рекомендации для национальных программ. ВОЗ. 1998. 77 с.
2. Мишин. В. Ю., Степанян И. Э. Фторхинолоны в лечении туберкулеза органов дыхания // Русский медицинский журнал. 1999. № 5. С. 234-236.
3. Рекомендации по лечению резистентных форм туберкулеза. ВОЗ. 1998. 47 с.
4. Хоменко А. Г., Мишин В. Ю., Чуканов В. И. и др. Эффективность применения офлоксацина в комплексном лечении больных туберкулезом легких, осложненным неспецифической бронхолегочной инфекцией // Новые лекарственные препараты. 1995. Вып. 11. С. 13-20.
5. Хоменко А. Г. Современная химиотерапия туберкулеза // Клиническая фармакология и терапия. 1998. № 4. С. 16-20.

Проведено изучение основных эпидемиологических показателей по туберкулезу у детей и подростков в России за последнее двадцатилетие, дана характеристика работы в группах риска по заболеванию и проанализирована ее эффективность. Подведен итог внедрения мето

Characteristics of tuberculosis in children in the XXI century, achievements and prospects in the field of prevention and diagnostics

Main epidemiologic indices of tuberculosis in children and teenagers in Russia during the latest twenty years were studied, work in the risk groups of the disease was described, and its efficiency was analysed. Implementation of method of tuberculosis diagnostic in children, using innovative technologies was summarized.

Туберкулез — это широко распространенное в мире инфекционное заболевание. По данным ВОЗ, около трети населения земного шара инфицировано M. tuberculosis. Большая часть инфицированных людей переносят латентные формы туберкулеза. Активация латентной инфекции происходит в условиях иммунодефицитного состояния (стресс, голодание, длительная глюкокортикоидная терапия, ВИЧ-инфекция и др.). В свою очередь, возбудитель инфекции — микобактерия туберкулеза — способствует дальнейшему углублению иммунодефицитного состояния [1]. Все это приводит к сохранению проблемы туберкулеза, несмотря на все проводимые мероприятия в борьбе с данной инфекцией. Около 1 млн заболевших — дети в возрасте до 15 лет, или 11% от всех новых случаев заболевания. В разных странах на долю детей приходится от 3% до 25% общего числа заболевших туберкулезом [15].

Целью настоящей работы было определить особенности туберкулеза у детей в России в настоящее время, наметить новые подходы к профилактике и раннему выявлению туберкулеза.

В настоящее время активно используются во фтизиатрии новые научно-технические достижения для ранней диагностики заболевания: компьютерная томография, магнитно-резонансная томография, иммунологические тесты in vivo и in vitro, ускоренные методы бактериологического подтверждения туберкулеза. Это способствует улучшению работы по раннему выявлению заболевания. Однако необходимо преодоление объективных трудностей, связанных с правильной интерпретацией получаемых данных, что напрямую влияет на показатели заболеваемости туберкулезом детей.

Одним из наиболее сложных вопросов, которые нам необходимо было решить, — это выяснить истинную эпидемическую ситуацию по туберкулезу в стране и определить факторы, на нее влияющие. Для этого проведен анализ эпидемиологических показателей по туберкулезу (источники: формы Федерального статистического наблюдения № 8 и № 33, формы № 1 и № 4) в период с 1990 по 2015 гг. в целом по Российской Федерации.

Регистрируемая заболеваемость туберкулезом детей 0–14 лет за данный период имела значительные колебания: на первом этапе отмечен рост более чем вдвое к 2002 г. (с 9,4 до 19,1 на 100 тыс. детского населения). В последующие пять лет показатель заболеваемости практически перестал меняться, отмечались лишь небольшие колебания в пределах 16,2–16,4 на 100 тыс. в пределах 95% доверительного интервала. К 2008 г. заболеваемость снизилась до 15,3 на 100 тыс. детского населения. Последующие два года вновь отмечено стабильное увеличение показателя регистрируемой заболеваемости детей туберкулезом с 14,6 в 2009 г. до 16,6 на 100 тыс. детей в 2012 г. (3688 впервые выявленных детей 0–14 лет). Лишь в последующие годы отмечена четкая тенденция к уменьшению числа выявленных детей с локальными формами туберкулеза.

Таким образом, изучение официальных государственных статистических показателей по туберкулезу у детей за последние два десятилетия показало, что если на первом этапе увеличение числа больных детей можно было объяснить только ухудшением экономических условий в стране, то в последующем на фоне снижения показателей заболеваемости взрослого населения продолжающееся увеличение числа как выявленных больных детей с активным процессом, так и с туберкулезом в фазе обратного развития (с посттуберкулезными петрификатами) не может характеризовать эпидемиологическую ситуацию в стране, а больше свидетельствует о дефектах работы при скрининговых обследованиях детского населения на туберкулез.

В России последние 60 лет существует единая схема выявления туберкулеза у детей путем скринингового обследования всего детского населения методом туберкулинодиагностики с последующим обследованием у фтизиатра только лиц с положительными результатами на 2 ТЕ стандартного туберкулина как группы риска по заболеванию. Данные дети наблюдаются у фтизиатра в течение года и получают специфическую химиопрофилактику. На этапах внедрения этой схемы в сочетании с появлением противотуберкулезных препаратов, широко развитой системой изоляции и длительного лечения взрослых больных туберкулезом наблюдалось ежегодное снижение показателей заболеваемости туберкулезом в стране. В последующем, при появлении новых факторов риска, способствующих распространению туберкулеза в стране (появление ВИЧ, туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью, увеличение числа лиц с аутоиммунными и аллергическими заболеваниями и др.), данная схема скрининга детского населения на туберкулез не позволяла своевременно и качественно проводить противотуберкулезную работу.

Из всего вышеизложенного следует, что туберкулез у детей и подростков в современных условиях остается серьезной проблемой. Сохраняющиеся высокие показатели заболеваемости, особенно в группах риска по туберкулезу, требуют как пересмотра существующих принципов формирования групп риска, так и серьезной коррекции всей системы противотуберкулезной помощи детям и подросткам.

Развитие генной инженерии, иммунологии, аллергологии, молекулярной биологии в конце прошлого века позволило расшифровать механизм пробы Манту. Было установлено, что туберкулин представляет собой суммарный экстракт антигенов M. tuberculosis, это определяет низкий уровень специфичности пробы. Обнаружить антигены, присущие только M. tuberculosis, удалось после завершения исследования по первичной структуре ее генома [20]. После того как рядом исследований в области молекулярной биологии у микобактерий были установлены гены, делегированные у микобактерий вакцинного штамма M. bovis (BCG), область RD1, и специфичные в отношении микобактерий туберкулеза, были получены соответствующие белки, в частности, ESAT-6 и CFP-10. При использовании рекомбинантных антигенов ESAT-6 и CFP-10, специфично присутствующих в M. tuberculosis, но отсутствующих у M. bovis (BCG) и у большинства непатогенных микобактерий, были созданы тесты для диагностики туберкулезной инфекции. За последние 7 лет в практику противотуберкулезной службы внедрены тесты QuantiFERON (QFT), T-SPOT.TB, основанные на применении Т-клеток, их продукции интерферона-γg (IGRA — Interferon-Gamma Release Assays) [16–19].

В 2008 г. в НИИ молекулярной медицины ММА им. И. М. Сеченова был разработан новый препарат для аллергодиагностики туберкулеза — аллерген туберкулезный рекомбинантный [11–14]. Представляет собой рекомбинантный белок, продуцируемый генетически модифицированной культурой Escherichia coli BL 21 (DE3)/CFP-ESAT. Содержит два связанных между собой антигена — CFP-10 и ESAT-6, присутствующих в вирулентных штаммах M. tuberculosis и M. bovis. Эти антигены отсутствуют в штаммах M. bovis (BCG), включая российский, из которого готовятся вакцины туберкулезные — БЦЖ и БЦЖ-М. Тест внедрен в работу противотуберкулезной службы с 2009 г. [6, 7]. Оценка эффективности применения аллергена туберкулезного рекомбинантного в разных клинических ситуациях позволила обосновать возможность замены традиционной туберкулинодиагностики на диагностику аллергеном туберкулезным рекомбинантным при массовом скрининге детей и подростков на туберкулезную инфекцию [2–5, 8, 12, 14].

С целью изучения результатов внедрения пробы с аллергеном туберкулезным рекомбинантным как метода обследования на наличие туберкулезного процесса в группах риска нами проведено широкомасштабное ретроспективное сплошное наблюдение в 65 территориях РФ с 2010 по 2012 гг. (n = 2 262 194). Возраст пациентов составил от 0 до 17 лет. Больных активным туберкулезом (I группы диспансерного учета (ГДУ)) был 7 631 человек, пациентов с впервые выявленными остаточными посттуберкулезными изменениями (III А ГДУ) 2573 человек, пациентов VI ГДУ — 595 129 человек. Пациентов групп риска на участке педиатра обследовано в 26 территориях РФ 154 418 человек. В эту группу вошли дети с хроническими неспецифическими заболеваниями (сахарный диабет, воспалительные заболевания органов дыхания, мочевыводящей системы и др.). Изучены результаты пробы с аллергеном туберкулезным рекомбинантным и частота выявления туберкулеза с использованием этого метода. Положительные реакции составили от 10,8% до 14,1%. За этот период времени выявление больных туберкулезом детей при помощи пробы с аллергеном туберкулезным рекомбинантным составило 0,2%. Выявление туберкулеза из числа лиц с положительными реакциями на пробы с аллергеном туберкулезным рекомбинантным составило в 2010 г. 2,1%, в 2011 г. — 1,3%, в 2012 г. — 1,6% (табл. 1).

Таким образом, нами доказано, что внедрение нового инновационного метода обследования детей с целью идентификации туберкулезной инфекции и выявления локальных форм туберкулеза дает возможность формирования на участке фтизиатра групп наиболее высокого риска заболевания туберкулезом и обеспечивает проведение эффективного профилактического лечения среди лиц, наблюдающихся у фтизиатра в группах риска. Полученные результаты дали нам основание необходимости дальнейшего внедрения пробы с аллергеном туберкулезным рекомбинантным в России как скринингового метода обследования на туберкулез всего детского населения старше 8 лет взамен общепринятой туберкулинодиагностики, что может позволить сократить ненужные расходы на обследование населения, значительно повысить качество диагностики туберкулезной инфекции и улучшить ситуацию по заболеваемости туберкулезом в целом.

Длительность применения скрининга с аллергеном туберкулезным рекомбинантным в условиях общей лечебной сети в г. Ставрополе составляла четыре года, что позволило в заключение нашего исследования провести оценку отдаленных результатов применения аллергена туберкулезного рекомбинантного для скрининга туберкулезной инфекции по случаям пропуска локальных форм туберкулеза. По нашим данным, при переходе на новую схему иммунодиагностики туберкулеза у школьников старше 8 лет, уменьшается общее количество детей, состоящих на диспансерном учете у фтизиатра, с 4,6% всего детско-подросткового населения до 3%. Практически в три раза уменьшилось число детей в возрасте с 8 до 17 лет, взятых под наблюдение фтизиатра по результатам массового осмотра. Если при работе по традиционной методике шестая группа состояла в основном из VI А ГДУ (впервые инфицированные микобактерией туберкулеза), то при диагностике с аллергеном туберкулезным рекомбинантным в поле зрения фтизиатра попадают в 94,2% случаев давно инфицированные дети и подростки. Фактически мы имеем дело с новой группой риска заболевания туберкулезом.

Оценка результатов применения аллергена туберкулезного рекомбинантного для скрининга туберкулезной инфекции в г. Ставрополе в динамике на протяжении четырех лет показана в табл. 2. Число детей в возрасте 8–17 лет, положительно реагирующих на указанную пробу при проведении массовых обследований, оставалось стабильным (колебания от 0,85% до 1,0% статистически не значимы). Число детей в возрасте 8–17 лет, взятых под диспансерное наблюдение в группу риска развития туберкулеза по результатам массовых обследований с применением пробы аллергеном туберкулезным рекомбинантным, также стабильно.

Состав школьников год от года меняется. За время нашего исследования каждый год четверть детей принимали участие в скрининговом обследовании впервые по достижении школьного возраста. Заболевание туберкулезом выявлялось лишь у школьников, принимающих участие в скрининге с аллергеном туберкулезным рекомбинантным впервые. Всем школьникам с положительным результатом скрининга было проведено контролируемое превентивное лечение. При этом отмечена отчетливая тенденция к уменьшению доли выявленной специфической патологии при применении новой методики скрининга на протяжении нескольких лет с 13,6% до 6,7%, р = 0,0216. Случаев пропуска локальных форм туберкулеза при оценке отдаленных результатов применения аллергена туберкулезного рекомбинантного для скрининга туберкулезной инфекции по достижению ими подросткового возраста при флюорографическом обследовании выявлено не было.

Резюмируя вышеизложенное, можно заключить, что продолжающийся рост показателей по туберкулезу у детей в России в последние годы с последующим снижением к 2015 г. произошел благодаря внедрению новых методик диагностики в детском возрасте в регионах страны. Переход на скрининг с аллергеном туберкулезным рекомбинантным всего детского населения старше 8 лет позволяет улучшить качество ранней диагностики туберкулеза, способствует более полноценному излечению различных проявлений туберкулезной инфекции у детей и подростков и повышению эффективности противотуберкулезной помощи детям и подросткам в целом.

Острой проблемой в стране становится заболеваемость детей туберкулезом и ВИЧ-инфекцией. Уровень распространения как туберкулеза, так и ВИЧ-инфекции среди детей 0–14 лет является отражением напряженности эпидемиологической ситуации по данным заболеваниям. В этом плане очень важны мероприятия по выявлению детей, больных как туберкулезом, так и ВИЧ-инфекцией, находящихся в контакте.

Ежегодно, согласно форме № 61, в РФ регистрируется от 720 до 800 впервые выявленных детей 0–14 лет, больных ВИЧ-инфекцией. Показатель регистрируемой заболеваемости ВИЧ-инфекцией среди детей в возрасте 0–14 лет составлял в 2012 г. 3,5 (95% ДИ 3,2 –3,7) на 100 тыс. детского населения (в 17,8 раза меньше, чем у лиц, старше 14 лет — 62,0 на 100 тыс.). При этом нужно отметить значительное превышение (в семь раз) значения показателя для детей 0–7 лет по сравнению с возрастом 8–14 лет: 5,6 (95% ДИ 5,2–6,0) и 0,8 (95% ДИ 0,6–1,0) соответственно.

Какую роль играет очаг туберкулезной инфекции в развитии туберкулеза у детей, больных ВИЧ-инфекцией, мы попытались установить на примере 166 детей с сочетанной инфекцией в возрасте от 0 до 14 лет, вошедших в наше собственное исследование. В табл. 3 и 4 представлена частота и характер установленных контактов у детей с туберкулезом и ВИЧ-инфекцией. Контакт с больным туберкулезом установлен более чем у 70% детей с сочетанной патологией.

В подавляющем большинстве (90,8%) случаев заболевшие туберкулезом дети с ВИЧ-инфекцией были из родственного (постоянного) контакта, из них в 79% случаев туберкулезом были больны родители. Причем источником заражения чаще являлись матери, нежели отцы: 36% против 16% (p < 0,05). Этот факт можно объяснить наличием ВИЧ-инфекции преимущественно у матерей больных туберкулезом детей, а ВИЧ-инфекция, как известно, является мощным фактором риска развития заболевания у лиц, инфицированных микобактерией.

Таким образом, как оказалось, общая беда для всех детей, заболевших туберкулезом (без ВИЧ-инфекции, с ВИЧ-инфекцией), — не только контакт с больными туберкулезом, но и дефекты диспансерного наблюдения за детьми в очагах инфекции.

Заключение

Проведенный анализ эпидемической ситуации в стране показал, что туберкулез у детей в настоящее время приобрел отличия по сравнению с предыдущими годами. Наблюдается четкая тенденция преобладания малых его форм без поражения легочной ткани и со склонностью к самопроизвольному излечению. На этом фоне появились новые группы риска по заболеванию и проблемы с лечением детей из очагов, особенно с множественной лекарственной устойчивостью микобактерии и ВИЧ- инфекцией, при сохраняющихся высоких показателях заболеваемости детей из очагов туберкулезной инфекции.

Опыт использования современных инновационных диагностических методик раннего выявления туберкулеза и отбора групп риска для проведения превентивного лечения и углубленного обследования в России показал высокую эффективность и необходимость широкого внедрения. Приоритетом должна стать первичная вакцинопрофилактика в раннем детском возрасте и активное выявление туберкулезного процесса с использованием инновационных диагностических методов у детей школьного и подросткового возраста. Скрининг с использованием аллергена рекомбинантного для детского населения старше 8 лет позволяет уже на этапе общей лечебной сети целенаправленно выделить группы наиболее высокого риска заболевания туберкулезом.

По результатам данного широкомасштабного исследования в России в настоящее время пересмотрены подходы к раннему выявлению туберкулеза у детей и профилактическому лечению детей из групп высокого риска заболевания туберкулезом, согласно которым для лечения отобраны только наиболее угрожаемые пациенты. Изданы Национальные клинические рекомендации по диагностике и лечению латентной туберкулезной инфекции в России и приказ Минздрава РФ № 951 [11].

Все вышеизложенное обосновывает необходимость пересмотра общепринятых противотуберкулезных мероприятий как в общей педиатрической службе, так и у фтизиатров.

Литература

В. А. Аксенова 1 , доктор медицинских наук, профессор
Н. И. Клевно, кандидат медицинских наук
Н. Н. Моисеева

ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова МЗ РФ, Москва

Читайте также: