Нет побочных эффектов при химиотерапии туберкулеза
Обновлено: 25.04.2024
Несмотря на снижение заболеваемости и смертности от туберкулеза, эффективность лечения заболевания остается низкой и составляет в России среди впервые выявленных пациентов менее 69,6% по показателю прекращения бактериовыделения и 61,4% - по показателю закрытия деструкций. Среди рецидивов данные показатели еще ниже - 47,4 и 41,0% соответственно [6]. Это обусловлено, в первую очередь, ежегодным увеличением числа больных туберкулезом с множественной и широкой лекарственной устойчивостью возбудителя (МЛУ/ШЛУ МВТ), что создает серьезные медицинские и финансовые проблемы в здравоохранении.
Одними из механизмов, препятствующих распространению МЛУ/ШЛУ МВТ, являются эффективное излечение пациентов и устранение причин, способствующих амплификации лекарственной устойчивости возбудителя. Серьезным препятствием на пути распространения МЛУ/ШЛУ МВТ должны стать уменьшение неудач лечения и сокращение отрывов от лечения. Неудачи и отрывы в немалой степени связаны с развитием тяжелых реакций на противотуберкулезные препараты, чаще всего гепатотоксических, которые требуют временного прекращения терапии, иногда - отмены химиопрепаратов, а также могут привести к отказу больного от лечения, в том числе из-за страха возникновения/повторения побочных реакций.
Причины развития гепатотоксических реакций разнообразны. Наряду с классическими для фтизиатрии, такими как алкогольное поражение печени, в последние годы появились новые - ВИЧ-инфекция и вирусные гепатиты [2, 15, 19]. Однако среди широко обсуждаемых причин совсем не учитывается тот факт, что туберкулез с МЛУ/ШЛУ возбудителя характеризуется тяжелым течением, развитием обширных полидеструктивных изменений с формированием множественных деструкций. Кроме того, растет доля генерализованных поражений, среди локальных форм диссеминированный туберкулез продолжает занимать второе место, а казеозная пневмония - регистрироваться с неизменной частотой. Все это обусловливает значительную тяжесть течения туберкулезного процесса и не может не сказываться на функционировании различных органов и систем.
В 1980-2000 гг. частота развития лекарственных гепатитов составляла от 9,0 до 27,4%, и считали, что токсическое действие наступает через 2 мес. после начала приема препаратов, так как для их реализации необходим эффект накопления [4].
В современных руководствах Всемирной организации здравоохранения указывается низкая частота развития гепатотоксичных реакций - 2,2% [1]. Однако, по данным отечественных авторов, частота гепатотоксических реакций может варьировать от 10-15 до 45% [2,3].
Печень является одним из основных органов детоксикации, и это предопределяет возможность ее поражения, связанную с метаболизмом лекарственных препаратов. Гепатотоксические реакции, обусловленные приемом противотуберкулезных препаратов, многократно и подробно описаны в различных отечественных и зарубежных публикациях [4,14,19, 21]. Появление новых противотуберкулезных препаратов, наряду с расширением возможности терапии туберкулеза, сопровождается увеличением списка гепатотоксических средств и утяжелением реакций печени на химиотерапию. Рифампицин, изониазид, пиразинамид, фторхинолоны, капреомицин, этионамид/протионамид, ПАСК, линезолид, бедаквилин, перхлозон обладают потенциальным гепатотоксическим действием. Хроническая печеночная болезнь является одной из наиболее частых причин смерти при туберкулезе [18, 20].
Однако следует четко понимать, что ни у одного из вышеназванных химиопрепаратов гепатотоксическое действие не является неизбежным, его появление всецело зависит от дезинтоксикационных возможностей печени.
Поражения печени при туберкулезе и, следовательно, необходимость проведения гепатопротективной терапии выходят за рамки проблемы побочных реакций противотуберкулезных препаратов. Увеличение доли пациентов с ВИЧ-ассоциированным туберкулезом, у которых в подавляющем большинстве случаев диагностируют и вирусные гепатиты, является неблагоприятной стартовой позицией для химиотерапии. Нельзя забывать и о туберкулезе печени. Изолированные специфические поражения печени у пациентов без ВИЧ-инфекции встречаются редко - менее 0,1% в структуре клинических форм туберкулеза, однако появление коинфекции увеличило частоту выявления туберкулеза печени в структуре генерализованных форм туберкулеза. Кроме того, следует правильно оценивать и устранять нарушения печени, обусловленные интоксикационным воздействием туберкулезной инфекции [10, 12, 13, 16, 17].
Вследствие этого гепатопатии вторичного генеза, обусловленные интоксикационным воздействием различного генеза, в том числе туберкулезной инфекцией, уходят из поля деятельности врача. В то же время тяжелый туберкулезный процесс, протекающий со значительной интоксикацией и развитием системного воспалительного ответа, оказывает негативное влияние на все органы и ткани, формируя синдром полиорганной недостаточности. Назначение противотуберкулезных препаратов, обладающих гепатотоксическими свойствами, пациентам с интоксикационной гепатопатией неизбежно сопровождается развитием лекарственного гепатита, быстрого по темпам возникновения и тяжелого - по клиническому течению. Наложение сопутствующих инфекционных гепатитов, алкогольного или наркотического происхождения, поражений печени многократно ускоряет и утяжеляет развитие лекарственного гепатита при туберкулезе. Это вынуждает прерывать лечение, что, в свою очередь, сопровождается появлением или амплификацией лекарственной устойчивости МБТ. Лечение не дает эффекта, интоксикация нарастает, невозможность эффективной утилизации эндотоксинов создает систему порочного круга.
Изолированных нарушений функций печени не может быть: если нарушается дезинтоксикационная функция, то страдают и выработка факторов свертывающей-противосвертывающей систем, белоксинтезирующая и другие функции печени, что отражается на скорости репаративных процессов в легких. Излечение задерживается не только потому, что отменяются противотуберкулезные препараты и развивается лекарственная устойчивость. Возникновение сложных метаболических дисфункций затрудняет репаративные процессы, формируются грубые большие остаточные изменения в легких.
Однако даже при тяжелой интоксикации, алкогольном анамнезе и документированных вирусных гепатитах пациенту не спешат назначать гепато- протективную терапию, так как когда речь заходит о гепатотоксических реакциях, то традиционно имеется в виду только негативное воздействие противо-туберкулезной терапии.
Назначать гепатопротективные препараты должны не только при появлении гепатотоксических реакций химиотерапии, но и при тяжелом течении процесса для устранения снятия интоксикационного воздействия и предупреждения гепатотоксических реакций. В определенном смысле гепатопротективная терапия выполняет функцию адъювантной терапии при туберкулезе, так как, восстанавливая нормальное функционирование печени, она способствует лучшему усвоению противотуберкулезных препаратов, их оптимальной метаболизации без побочных эффектов.
В современных условиях полихимиотерапии туберкулеза, особенно при МЛУ/ШЛУ МБТ, поливалентность действия адъювантного лекарственного препарата, способного заменить 2, 3 медикамента, иногда более, а еще и предупредить и/или устранить побочные эффекты химиотерапии, становится одним из обязательных критериев выбора средств патогенетической терапии туберкулеза.
Для оптимального выбора гепатопротектора важно понимание процессов, протекающих в печени. В основе большинства внутриклеточных патологических процессов, в том числе в печени, лежит митохондриальная дисфункция, оптимальная коррекция которой возможна путем активации сукцинатоксидазного окисления, обладающего мощной энергопродукцией. Введение экзогенного сукцината и кофакторов энергетического обмена может способствовать активации сукцинатоксидазного пути аэробного окисления в митохондриях, устраняя разобщение окислительного фосфорилирования [7, 9]. Поэтому одним из направлений гепатотропной терапии является применение препаратов с прямым или косвенным антиоксидантным действием, так как образующиеся в результате синдрома системного воспалительного ответа свободные радикалы повреждают мембранные структуры клеток печени.
Это возможно при использовании таких гепатопротекторов, как реамберин и ремаксол. По влиянию на величину биохимических показателей, отражающих функциональное состояние печени, максимальный эффект достигнут при использовании ремаксола, несколько уступает ему реамберин.
Реамберин обладает антигипоксическим и антиоксидантным действием, оказывая положительный эффект на аэробные процессы в клетке, уменьшая продукцию свободных радикалов и восстанавливая энергетический потенциал клеток. Препарат используется в качестве антигипоксического и дезинтоксикационного средства при интоксикациях различной этиологии.
Ремаксол также обладает выраженным гепатопротекторным действием, улучшает энергетическое обеспечение гепатоцитов, повышает устойчивость мембран этих клеток к перекисному окислению липидов, восстанавливает активность ферментов антиоксидантной защиты. Детоксицирующая активность препарата обеспечивается стимуляцией оттока желчных кислот, предотвращающего застой желчи и отравление организма желчными кислотами, в результате чего восстанавливается функция печени без изменений реологических свойств крови.
Ремаксол представляет собой многосоставное лекарственное средство, наиболее активным компонентом которого является янтарная кислота - универсальный энергообеспечивающий интермедиат цикла Кребса. В физиологических условиях она диссоциирована, являясь продуктом пятой и субстратом шестой реакций цикла трикарбоновых кислот Кребса, поэтому название ее аниона - сукцинат - часто используют как синоним янтарной кислоты. При этом мощность системы энергопродукции, использующей сукцинат, в сотни раз превосходит все другие системы энергообразования организма. Комбинация сукцината с ключевыми коферментами и метаболитами жизнедеятельности клетки потенцирует возможность действия антигипоксанта на разных уровнях метаболической цепи.
Рибоксин, входящий в состав ремаксола, усиливает скорость анаэробного гликолиза, при этом обеспечивается поставка готового НАД+, никотинамида. Еще один компонент - метионин - препятствует отложению в печени молекул нейтральных липидов и является кофактором реакций трансметилирования, необходимых для протекания синтетических процессов в гепатоцитах и восстановления глутатионзависимых ферментов.
Активность компонентов, входящих в представляемую композицию, доказана в экспериментальных и клинических исследованиях. Преимущества сукцината в скорости окисления перед другими субстратами клеточного дыхания наиболее выражены в условиях гипоксии, когда НАД-зависимый транспорт электронов дыхательной цепи тормозится, а активность сукцинатдегидрогеназы и продукция эндогенного сукцината возрастают.
Гепатотоксичность и формирование холестаза у больных, получавших антимикробную химиотерапию по поводу туберкулеза, устраняются ремаксолом посредством активации связывания непрямой фракции билирубина с глюкуроновой кислотой в гепатоците. Препарат снижает активность щелочной фосфатазы и ГГТФ, способствует окислению холестерина в желчные кислоты, улучшает аминокислотный обмен в печени и активирует окислительно-восстановительные процессы. Кроме того, он повышает активность ферментов свободнорадикальной защиты (каталаза, супероксиддисмутаза, глутатионпероксидаза), а также общие показатели антиоксидантной защиты организма - общую антиоксидантную способность сыворотки и общий антиоксидантный статус. И при этом не требуется отмены лекарственных средств для лечения основного заболевания.
Установлено влияние ремаксола на основные звенья антиоксидантной системы клеток при лекарственном поражении печени. Препарат повышает уровень восстановленного глутатиона, сохраняет концентрацию сульфгидрильных групп белков в ткани печени, что позволяет добиться сохранения тиолдисульфидного статуса гепатоцитов. Поддержание энергетических субстратов гепатоцитов происходит за счет сохранения активности глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы, что предупреждает оксидативное повреждение глутатионредуктазы. Мембраностабилизирующий эффект сопровождается снижением уровня гидроперекисей липидов, а метаболический - уменьшением эндогенной интоксикации и интенсивности липопероксидации.
Активация ферментов дыхательной цепи происходит на фоне увеличения синтеза и потребления макроэргов (АТФ). Это подтверждают быстрая нормализация активности лактатдегидрогеназы и транзиторная гиперурикемия, обеспечивающая переключение анаэробных процессов на аэробные, что улучшает энергетическое обеспечение гепатоцитов, одновременно увеличивая синтез макроэргов и устойчивость мембран гепатоцитов к перекисному окислению липидов.
В составе комплексной патогенетической терапии больных туберкулезом препарат, уменьшая выраженность цитолитического и холестатического синдромов, значительно улучшает биохимические показатели, характеризующие степень поражения гепатоцитов (АлТ, АсТ, ЩФ, ГГТП), что подтверждено результатами многоцентровых исследований [7,10]. Внутривенное введение раствора ремаксола больным туберкулезом органов дыхания с проявлениями лекарственной и/или вирусной гепатотоксичности способствует уменьшению клинических признаков поражения печени (диспепсического и астеновегетативного).
Таким образом, в основу решения одной из наиболее сложных современных задач — повышения эффективности лечения больных туберкулезом - следует положить давно известный в медицине и один из краеугольных принципов во фтизиатрии - принцип профилактики. Назначение гепатопротекторов на начальном этапе терапии при распространенном, полидеструктивном, генерализованном туберкулезе, МЛУ/ШЛУ МВТ, а также пациентам с коинфекцией позволит восстановить нормальное функционирование печени и предупредить развитие лекарственного гепатита, улучшит качество репаративных процессов и даст возможность успешно завершить лечение. Конечными целями гепатопротективной терапии можно считать предотвращение возникновения или амплификации лекарственной устойчивости возбудителя и распространения туберкулезной инфекции.
Все противотуберкулезные препараты обладают побочным действием, которое особенно выражено при их комплексном применении.
Побочное действие или реакция это отрицательное влияние лекарственного препарата на органы и системы человека, приводящие к нарушению их деятельности (Н.А.Шмелев, Э.С. Степанян 1977г.).
Побочное действие лекарственных препаратов проявляется в двух формах:токсической и аллергической, иногда выделяют токсико-аллергическую. Разделение это носит условный характер, но достаточно удобно для определения методов профилактики и лечения. Отдельным пунктом выделяют дисбактериоз и его последствия.
Токсический эффект обусловлен избирательным влиянием препаратов на функцию различных органов и систем организма. Наиболее часто поражаемый орган - печень, так как в ней осуществляется инактивация всех противотуберкулезных лекарств.
Помимо общего токсического действия, многие противотуберкулезные препараты обладают специфическими эффектами. Так группа аминогликозидов (стрептомицин, канамицин, амикацин, капреомицин.) вызывает поражение слухового нерва (VIII пара), этамбутол иногда ухудшает функцию зрительного анализатора, пара-аминсалициловая кислота (ПАСК) - выраженное раздражение слизистой желудка и кишечника, изолированные эозинофилии, пиразинамид вызывает гипереурикэмию и нарушение тромбоцитарного ростка кроветворения.
Кроме того, побочные эффекты делятся на устранимые и неустранимые, т.е. последствия которых устранить практически невозможно (потеря зрения, слуха и т.д.).
Вот более подробный список препаратов и вызываемых ими побочных эффектов:
Пусть Вас не пугает этот долгий перечень, вовсе не обязательно, что Вы столкнетесь даже с одним из перечисленных ниже эффектов. Но знать о них надо, чтобы предупредить нежелательные последствия. К примеру, аллергические реакции при приеме изониазида возникают у 3 человек из 1000 (0, 3%).
Изониазид
Метаболизируется в печени до неактивных продуктов. Экскреция почками.
Побочные эффекты: Головная боль, раздражительность, эйфория, бессонница, парестезии, онемение конечностей, полиневрит, психозы, судорожный синдром, эпилептиформные припадки, ощущение сердцебиения, стенокардия, повышение АД, токсический гепатит, аллергические реакции, меноррагия.
Противопоказания: гиперчувствительность, эпилепсия, судорожный синдром, бронхиальная астма, псориаз, печеночная недостаточность, гепатит, цирроз печени, флебит.
Рифампицин
Побочные эффекты: тошнота, рвота, диарея, анарексия, эрозивный гастрит, псевдомембранозный энтероколит, повышение активности печеночных трансаминаз в сыворотке крови, гипербилирубинэмия, аллергические реакции (крапивница, эозинофилия, отек Квинке, бронхоспазм, артралгия, лихорадка), лейкопения, дисменорея, головная боль, нарушение координации движений, гепатит, индукция порфирии, нефронекроз, интерстициальный нефрит, нарушение зрения, атаксия, дезоприентация, мышечная слабость, герпес,
При интермиттирующей или нерегулярной терапии или при возобновлении лечения после перерыва возможны гриппоподобный синдром (лихорадка, головная боль, головокружение, миалгия), кожные реакции, лихорадка, гемолитическая анемия, тромбоцитопеническая пурпура, острая печеночная недостаточность.
Препарат отменяют при развитии тромбоцитопении, гемолитической анемии, бронхоспазма, одышки, шока и почечной недостаточности.
Этамбутол
Побочные эффекты: тошнота, анорексия, рвота, головокружение, депрессия, аллергические реакции (кожная сыпь), уменьшение центральных и переферических полей зрения, нарушение светового восприятия (в основном зеленого и красного цветов), нарушение функции печени.
В начале лечения возможно усиления кашля, увеличение количества мокроты.
Пиразинамид
(действует на внутриклеточно расположенные микобактерии)
Побочные эффекты: тошнота, рвота, диарея, нарушение функции печени (анорексия, болезненность печени, гепатомегалия, желтуха, желтая атрофия), спленомегалия, анемия, артралгия, дизурия, лихорадка, обострение пептической язвы, аллергические реакции, фотосенсибилизация, гиперурикемия, обострение подагры, интерстициальный нефрит, повышение концентрации сывороточного железа.
Протионамид
Побочные эффекты: аллергические реакции, бессонница, возбуждение, тошнота, рвота, диарея, нарушение функции печени, головокружение, тахикардия, слабость, парестезии.
Этионамид
(Угнетает рост и размножение микобактерий туберкулеза при вне- и внутриклеточном расположении. Усиливает фагоцитоз в очаге туберкулезного воспаления).
Побочные эффекты: тошнота, рвота, диарея, гастралгия, метеоризм, желтуха, анорексия, стоматит, аллергические реакции (кожная сыпь), периферический неврит, неврит зрительного нерва, ортостатическая гипотензия, тромбоцитопения, дефицит пиридоксина, психические нарушения.
При одновременном приеме с циклосерином повышает риск возникновения нейротоксических побочных эффектов.
Лучше с пиридоксином
Стрептомицин
Побочные эффекты: нефротоксичность, ототоксичность, глухота, вестибулярные и лабиринтные нарушения, аллергические реакции, диарея, головная боль, головокружение, тахикардия.
Амикацин
Канамицин
Побочные эффекты: нефротоксичность, ототоксичность, глухота, аллергические реакции, тошнота, рвота, диарея, парастезии, нарушение функции печени, цилиндрурия, микрогеметурия, альбуминурия.
Офлоксацин(таривид)
Ципрофлоксацин
Побочные эффекты: перечислить все возможные реакции не представляется возможным, в целях экономии места отмечу их сходство с побочными действиями офлоксацина.
Левофлоксацин (Таваник)
Циклосерин
Побочные эффекты: Головная боль, головокружение, бессонница, сонливость, беспокойство, раздражительность, снижение памяти, парестезии, периферический неврит, тремор, эйфория, депрессия, суицидальная настроенность, психоз, эпилептиформные судороги, тошнота, изжога, лихорадка, усиление кашля. Опасными последствиями грозит прием алкоголя в сочетании с циклосерином.
ПАСК
Как Вы видите многие схожие побочные эффекты имеются у различных препаратов. И в связи с этим, найти причину их возникновения нелегко. Перечисленные здесь эффекты приводятся производителями и, конечно, список далеко не полный. Так если Вы начнете принимать какой- либо препарат и вдруг на следующий день Ваше состояние резко изменяется: повышается температура, появляются заложенность носа, головные боли и миалгии, а в инструкции подобных явлений не указано, вовсе не обязательно что Вы подхватили грипп или простуду, просто это был Ваш индивидуальный ответ на введенное средство. Прекратив прием препарата Вы быстро придете в норму, и очень жаль, что при туберкулезе подобные отмены могут стоить слишком дорого.
Для цитирования: Мишин В.Ю., Степанян И.Э. Контролируемая химиотерапия туберкулеза органов дыхания в современных условиях. Проблема лекарственной устойчивости. РМЖ. 2000;12:496.
Центральный НИИ туберкулеза РАМН,
кафедра туберкулеза Московского государственного медико-стоматологического университета
Этиотропная химиотерапия играет приоритетную роль среди методов лечения туберкулеза, к которым относятся также лечебно-охранительный режим, рациональное питание, патогенетическая терапия, коллапсотерапия, оперативное и санаторно-курортное лечение. Лечебный эффект противотуберкулезных препаратов основан на их бактериостатическом или бактерицидном действии в отношении микобактерий туберкулеза (МБТ), которое приводит к уменьшению бактериальной популяции в организме больного.
Группа препаратов, применяемых для лечения туберкулеза, весьма немногочисленна и включает разнородные химические соединения – антибиотики и химиотерапевтические средства.
Основными противотуберкулезными средствами на сегодня являются изониазид, рифампицин, стрептомицин, пиразинамид, этамбутол, тиоацетазон. Первые два из перечисленных препаратов обладают бактерицидным действием и способны быстро убивать большое количество активно размножающихся МБТ [1].
Противотуберкулезные препараты “второго ряда” – канамицин, амикацин, капреомицин; этионамид (протионамид); офлоксацин, ципрофлоксацин; циклосерин (теризидон); ПАСК – назначают в случаях, когда по каким-либо причинам невозможно использовать основные средства [2].
Полвека назад, вскоре после появления первых противотуберкулезных препаратов, продолжительность лечения была сравнительно небольшой (1– 3 мес), химиотерапия оказывала фантастический эффект, что позволило необоснованно считать проблему лечения туберкулеза решенной. Однако опыт, накопленный фтизиатрией в последующие десятилетия, показал, что после того, как интенсивное размножение бактериальной популяции подавлено в результате химиотерапии, продолжается персистирование части микобактерий, которые сохраняются, главным образом, внутриклеточно (внутри фагоцитов). Подавить жизнедеятельность этой части МБТ очень трудно, так как большинство химиопрепаратов не действуют на внутриклеточно расположенные микобактерии. Оказалось также, что при монотерапии (лечение одним противотуберкулезным препаратом), нерегулярном приеме лекарств быстро формируется лекарственная устойчивость МБТ.
Таким образом, было обосновано одновременное назначение больным нескольких противотуберкулезных средств, созданы новые химиопрепараты, продолжительность лечения постепенно увеличивалась и достигла 12–18 мес, что не всегда было оправдано. Было установлено, что низкая эффективность лечения туберкулеза в большей степени обусловлена нерегулярным приемом препаратов, чем недостаточной длительностью его. В течение последнего десятилетия по рекомендации ВОЗ во многих странах внедрили методику контролируемой краткосрочной химиотерапии (ДОТС), которая оказалась эффективной и позволила сократить длительность лечения до 6–9 мес за счет использования рациональных режимов химиотерапии.
Режимы химиотерапии
Понятие “режим химиотерапии” включает определенную комбинацию химиопрепаратов, их дозировку, способ использования в виде однократной суточной дозы или разделенной на 2–3 приема, путь введения (внутрь, внутривенно, в виде аэрозолей, эндобронхиальных вливаний, ректально) и ритм приема (ежедневно или прерывисто).
Интенсивность и длительность химиотерапии больного туберкулезом определяется наличием или отсутствием бактериовыделения, тяжестью и распространенностью легочного процесса, сведениями о предшествующем лечении. Учет указанных факторов позволяет отнести каждый случай заболевания к определенной категории (табл. 1).
Курс противотуберкулезной химиотерапии состоит из двух фаз. Назначение первой фазы – интенсивной – подавить размножение бактериальной популяции, добиться ее количественного уменьшения. Главной задачей второй фазы является предупреждение размножения оставшихся микобактерий.
В первой фазе химиотерапии впервые выявленным бациллярным больным назначают 4 основных противотуберкулезных препарата. Интенсивную химиотерапию проводят 2 мес, а при сохранении бактериовыделения по данным микроскопии мазка – 3 мес. Во второй фазе химиотерапии у впервые выявленных больных используют 2 препарата в течение 4 мес ежедневно или через день.
Впервые выявленным больным, лечившимся нерегулярно или прервавшим лечение, а также больным с рецидивом туберкулеза, в интенсивной фазе рекомендуется назначение 5 химиопрепаратов в течение 2 мес, затем в течение еще 1 месяца применяют 4 химиопрепарата (отменяется стрептомицин). Вторую фазу химиотерапии у этой категории больных рекомендуется проводить 3 противотуберкулезными препаратами в течение последующих 5 мес ежедневно или через день.
Больным, у которых при первоначальном исследовании мокроты не были выявлены МБТ, интенсивную фазу химиотерапии проводят тремя основными противотуберкулезными препаратами, после чего переходят на прием двух препаратов в течение 4 мес (см. табл. 1).
Больные хроническими формами туберкулеза легких должны лечиться по индивидуальным схемам химиотерапии с учетом устойчивости микобактерий к химиопрепаратам (табл. 2).
Эффективность проводимой химиотерапии оценивают по динамике клинических проявлений, бактериовыделения, рентгенологически выявляемых изменений в легких (уменьшению инфильтративных изменений в легких и закрытию каверн).
Обеспечение регулярного приема больным назначенных химиопрепаратов является важной задачей в течение всего периода лечения. В стационаре прием назначенных химиопрепаратов осуществляется под контролем медицинского персонала с точным учетом принятых медикаментов. В амбулаторных условиях прием химиопрепаратов осуществляется под контролем медицинского персонала в противотуберкулезных диспансерах либо на дому у больного. Контроль облегчается при применении всей суточной дозы в один прием, при интермиттирующем лечении.
Удобство контролируемой химиотерапии обеспечивается также применением комбинированных таблетированных форм, содержащих 2–4 основных химиопрепарата. Майрин содержит этамбутол, изониазид и рифампицин, в майрин П дополнительно включен пиразинамид. Рифакомб плюс, рифатер и трикокс включают изониазид, пиразинамид и рифампицин; рифинаг и тибитекс - изониазид и рифампицин. Их применение значительно облегчает контроль за химиотерапией, особенно в амбулаторных условиях. Нерегулярный прием химиопрепаратов может привести к развитию лекарственной устойчивости МБТ и прогрессированию процесса.
Часть больных в процессе лечения нуждается в изменении режима химиотерапии вследствие возникновения неустранимых побочных реакций на препараты, либо обнаружения лекарственной устойчивости, либо отсутствия эффекта от проводимой терапии, что чаще всего выражается продолжающимся бактериовыделением и сохранением каверны в легком. Режим химиотерапии целесообразно менять не позже, чем через 2–3 мес после начала лечения, поскольку к концу 3-го месяца уже имеются результаты количественного исследования мокроты методом микроскопии до начала лечения и в процессе химиотерапии; результаты посева мокроты, сделанного до начала лечения, с данными о чувствительности МБТ к химиопрепаратам; динамика рентгенологических изменений в легких. Своевременная коррекция химиотерапии значительно повышает ее эффективность, способствует более быстрому заживлению деструктивных изменений в легких. Индивидуализация лечебной тактики осуществляется на основании информации, полученной на протяжении всего периода химиотерапии.
Причины неэффективности лечения
Положительных результатов лечения удается достичь не у всех больных. Среди важнейших причин неэффективности лечения больных туберкулезом можно назвать побочное действие противотуберкулезных препаратов; заметное увеличение частоты остропрогрессирующих форм туберкулеза, протекающих на фоне выраженного иммунодефицита с развитием необратимых изменений в легких; сопутствующие туберкулезу заболевания; плохое обеспечение противотуберкулезными химиопрепаратами, отсутствие контроля за приемом лекарств, недисциплинированность больных и др. Однако наиболее важной причиной недостаточной эффективности химиотерапии остается лекарственная резистентность МБТ.
Лекарственная резистентность МБТ
Больные туберкулезом, выделяющие лекарственно-устойчивые штаммы МБТ, длительное время остаются бактериовыделителями и могут заражать окружающих лекарственно-резистентными возбудителями. Чем больше число больных, выделяющих лекарственно-устойчивые МБТ, тем выше риск распространения инфекции среди здоровых лиц и появления новых случаев заболевания туберкулезом с первичной лекарственной устойчивостью.
По определению экспертов ВОЗ [2], лекарственно-устойчивый туберкулез – это случай туберкулеза легких с выделением МБТ, устойчивых к одному и более противотуберкулезным препаратам. В последние годы в связи с ухудшением эпидемической ситуации существенно увеличилось число больных, выделяющих МБТ, устойчивые к основным противотуберкулезным препаратам. По данным ЦНИИ туберкулеза РАМН, у 50% впервые выявленных и ранее не леченных противотуберкулезными препаратами больных в мокроте определялись лекарственно-устойчивые МБТ, из них у 27,7% имелась устойчивость к 2 основным противотуберкулезным препаратам – изониазиду и рифампицину. При хроническом фиброзно-кавернозном туберкулезе частота выявления лекарственно-уcтойчивых МБТ возрастает до 95,5% [3].
Феномен лекарственной устойчивости МБТ имеет важное клиническое значение. Существует тесная взаимосвязь количественных изменений микобактериальной популяции и изменения ряда биологических свойств МБТ, одним из которых является лекарственная устойчивость. В активно размножающейся бактериальной популяции всегда имеется некоторое количество лекарственно-устойчивых мутантов, которые практического значения не имеют, но по мере сокращения бактериальной популяции под влиянием химиотерапии изменяется соотношение между количеством лекарственно-чувствительных и устойчивых МБТ [4]. В этих условиях происходит размножение главным образом устойчивых МБТ, эта часть бактериальной популяции увеличивается. В клинической практике необходимо исследовать лекарственную чувствительность МБТ и результаты этого исследования сопоставлять с динамикой туберкулезного процесса в легких [3].
Методы обнаружения лекарственной устойчивости МБТ
Повышение эффективности лечения туберкулеза, вызванного лекарственно-устойчивыми МБТ, возможно за счет использования ускоренных методов обнаружения лекарственной устойчивости МБТ, что позволяет своевременно изменять режим химиотерапии, отменив препараты, к которым выявлена устойчивость МБТ, и назначить противотуберкулезные средства, к которым чувствительность сохранена.
Исследование лекарственной устойчивости МБТ непрямым методом осуществляют после получения культуры МБТ, выделенных от больного, что требует от 30 до 45 сут. Коррекция химиотерапии в таком случае носит отсроченный характер и проводится, как правило, уже на конечном этапе интенсивной фазы химиотерапии.
Лекарственную устойчивость МБТ в настоящее время определяют методом абсолютных концентраций, который основан на добавлении в плотную питательную среду Левенштейна–Йенсена стандартных концентраций противотуберкулезных препаратов, которые принято называть предельными. Для изониазида она составляет 1 мкг/мл, рифампицина – 40 мкг/мл, стрептомицина – 10 мкг/мл, этамбутола – 2 мкг/мл, канамицина – 30 мкг/мл, амикацина – 8 мкг/мл, протионамида (этионамида) – 30 мкг/мл, офлоксацина (таривида) – 5 мкг/мл, циклосерина – 30 мкг/мл и пиразинамида – 100 мкг/мл. Определение лекарственной устойчивости МБТ к пиразинамиду проводят на специально приготовленной яичной среде с рН 5,5–5,6. Культура МБТ считается устойчивой, если в пробирке выросло более 20 колоний.
В последнее время для ускоренного определения лекарственной устойчивости применялся радиометрический метод с использованием автоматической системы BACTEC – 460 TB (Becton Dickinson Diagnostic Systems, Sparks, MD), который позволяет выявлять лекарственную устойчивость МБТ на жидкой среде Middlebrook 7H10 через 8–10 дней.
Другая не менее важная задача – правильное лечение впервые выявленных больных туберкулезом легких с использованием комбинации из 4–5 основных противотуберкулезных препаратов до получения данных лекарственной устойчивости МБТ [1]. В этих случаях существенно повышается вероятность того, что даже при наличии первичной лекарственной устойчивости МБТ бактериостатическое действие окажут 2 или 3 химиопрепарата, к которым чувствительность сохранена. Именно несоблюдение фтизиатрами научно обоснованных комбинированных режимов химиотерапии при лечении впервые выявленных больных и назначение им в большинстве случаев только 3 химиопрепаратов является грубой врачебной ошибкой, что, в конечном счете, ведет к формированию вторичной лекарственной устойчивости МБТ.
Наличие у больного туберкулезом легких лекарственно-резистентных МБТ существенно снижает эффективность лечения, приводит к появлению хронических и неизлечимых форм, а в ряде случаев и к летальным исходам. Особенно тяжело протекают поражения легких, вызванные полирезистентными МБТ, которые устойчивы как минимум к изониазиду и рифампицину, т.е. к основным и самым активным противотуберкулезным препаратам [4]. Множественная лекарственная устойчивость МБТ является на сегодня наиболее тяжелой формой бактериальной устойчивости, а специфические поражения легких, вызванные такими микобактериями, называются полирезистентным туберкулезом легких [2]. Лекарственная устойчивость МБТ имеет не только клиническое и эпидемиологическое, но и экономическое значение, так как лечение таких больных обходится намного дороже, чем больных с МБТ, чувствительными к основным химиопрепаратам. Разработка лечения лекарственно-резистентного туберкулеза легких является одним из приоритетных направлений современной фтизиатрии.
Возможные режимы химиотерапии при выявлении лекарственной устойчивости МБТ больных с впервые выявленным деструктивным туберкулезом легких представлены в табл. 2.
Для проведения эффективной химиотерапии больных хроническими формами туберкулеза легких с множественной лекарственной устойчивостью МБТ используют комбинации резервных противотуберкулезных препаратов, включающие пиразинамид и этамбутол, к которым медленно и довольно редко формируется вторичная лекарственная устойчивость [4]. В табл. 2 представлены схемы химиотерапии для больных с множественной лекарственной устойчивостью МБТ, ранее длительно получавших противотуберкулезную терапию.
Все резервные препараты обладают довольно низкой бактериостатической активностью, поэтому общая длительность химиотерапии у больных с хроническим фиброзно-кавернозным туберкулезом легких и множественной лекарственной устойчивостью МБТ должна составлять не менее 21 мес.
При отсутствии эффекта от проводимой химиотерапии резервными противотуберкулезными препаратами возможно применение хирургических методов лечения, наложение лечебного искусственного пневмоторакса или пневмоперитонеума. Оперировать следует после максимально возможного сокращения микобактериальной популяции, что определяется с помощью микроскопии или культурального исследования мокроты. После операции следует продолжать применять тот же режим химиотерапии минимум 18–20 мес. Лечебный искусственный пневмоторакс должен продолжаться у больных полирезистентным туберкулезом легких не менее 12 мес.
Повышение эффективности лечения больных с лекарственно-устойчивым туберкулезом легких в значительной степени зависит от своевременной коррекции химиотерапии и применения противотуберкулезных препаратов, к которым сохранена чувствительность. Для лечения больных лекарственно-устойчивым и, особенно, полирезистентным туберкулезом легких необходимо использовать резервные препараты: протионамид (этионамид), амикацин (канамицин), офлоксацин. Эти препараты в отличие от основных (изониазид, рифампицин, пиразинамид, этамбутол, стрептомицин) намного более дорогостоящие, менее эффективные и имеют много побочных эффектов. Они должны быть доступны только для специализированных противотуберкулезных учреждений.
Эффективное лечение больных туберкулезом достигается за счет подавления микобактериальной популяции путем применения современных режимов контролируемой химиотерапии основными противотуберкулезными препаратами: изониазидом, рифампицином, пиразинамидом, стрептомицином, этамбутолом. Важнейшими факторами, снижающими эффективность химиотерапии, следует признать резистентность МБТ к противотуберкулезным препаратам, характер специфического процесса и побочные реакции на химиопрепараты.
Повышение эффективности лечения больных с лекарственно-устойчивым туберкулезом легких в значительной степени зависит от своевременной коррекции химиотерапии и применения противотуберкулезных препаратов, к которым сохранена чувствительность. Для лечения больных лекарственно-устойчивым и, особенно, полирезистентным туберкулезом легких необходимо использовать резервные препараты: протионамид (этионамид), амикацин (канамицин), офлоксацин.
1. Лечение туберкулеза: рекомендации для национальных программ.- ВОЗ - Женева, 1998. - Пер. с англ. 77.
2. Рекомендации по лечению резистентных форм туберкулеза. - ВОЗ. - Женева, 1998. - Пер. с англ. 47.
3. Чуканов В.И. Основные принципы лечения больных туберкулезом легких. //Русс. мед. журн. 1998; 17: 1138–42.
Представлен обзор отечественных и зарубежных исследований, посвященных применению на фоне противотуберкулезной терапии гепатопротекторов, в том числе препаратов производных метионина и содержащих янтарную кислоту.
Ключевые слова: гепатопротекторы, полихимиотерапия, туберкулез, нежелательные явления, препараты янтарной кислоты, производные метионина
Use of hepatoprotectors during tuberculosis chemotherapy: review of the russian and international studies
А. А. Stаrshinovа 1,2 , E. N. Belyaevа 1,3 , А. M. Рanteleev 3,4 , M. V Pаvlovа 1
1 St. Petersburg Research Institute of Phthisiopulmonology, St. Petersburg, Russia
2 St. Petersburg University, St. Petersburg, Russia
3 Tuberculosis Hospital no. 2, St. Petersburg
4 Pavlov First Saint Petersburg State Medical University, St. Petersburg, Russia
The article presents the review of the Russian and international studies devoted to the use of hepatoprotectors during anti-tuberculosis treatment, including methionine derivatives and agents containing succinic acid.
Key words: hepatoprotectors, polychemotherapy, tuberculosis, adverse events, drugs containing succinic acid, methionine derivatives
Основными причинами распространения туберкулеза с лекарственной устойчивостью возбудителя являются проблемы в организации лечения: прерывание лечения пациентами, невыполнение стандартных режимов химиотерапии. Этому способствует высокая частота возникновения нежелательных явлений на прием отдельных противотуберкулезных препаратов (ПТП) и их сочетаний [1, 20, 25].
При лечении туберкулеза, оказывая влияние на жизнедеятельность микобактерий туберкулеза, ПТП одновременно влияют на макроорганизм, вызывая функциональные нарушения многих систем организма пациента [1, 2, 14, 20, 25].
Систематизации нежелательных явлений на препараты уделяется значительное внимание с момента появления химиотерапии, что привело к созданию нескольких классификаций, одни разработаны на основе повреждения определенных органов и систем, другие - с учетом особенностей патогенеза нежелательных воздействий препаратов [3, 6].
Гепатотоксические реакции на фоне ПТП отмечаются, по данным разных авторов, в 44-60% случаев и связаны с образованием метаболитов, вызывающих в 60% случаев токсическое повреждение печени, что проявляется нарушением дезинтоксикационной, белковосинтетической и других функций. Лекарственные гепатиты могут сопровождаться синдромом цитолиза в 34,1%, явлениями холестаза - в 50% и их сочетанием - в 15,9% случаев [3, 5, 8, 28].
Механизмы гепатотоксичности бывают разными, что доказано в экспериментальных исследованиях [13] (рис.).
Рис. Механизмы гепатотоксичности (фармакотерапия лекарственных поражений печени при туберкулезе [13])
Fig. Mechanisms of hepatotoxicity (pharmacotherapy of drug-induced liver damage in case of tuberculosis [13])
Основными виновниками развития гепатотоксических реакций являлись рифампицин (67% случаев), пиразинамид (30%) и изониазид (7%) [3, 4, 8, 23, 27]. По данным ряда авторов, гепатотоксические реакции вызывают протионамид, парааминосалициловая кислота, линезолид, бедаквилин и тиоуреидоиминометилпиридиния перхлорат. Как правило, наряду с ними, развиваются гиперурикемия, артралгия, поражение желудочно-кишечного тракта, центральной нервной системы, полинейропатия, кардио- и нефропатические реакции [10, 16].
Поражение печени при туберкулезе может быть обусловлено не только токсическим влиянием препаратов, но и интоксикационным воздействием самого инфекционного процесса, а также развитием системного воспалительного ответа. При этом факторами риска развития гепатотоксических реакций являются хронические заболевания печени и желчевыводящих путей [4, 11, 26].
В клинической практике встречаются от 1,7 до 90,0% случаев, когда нежелательные явления на фоне противотуберкулезной терапии носят как токсический, так и аллергический характер (токсико-аллергические проявления) [2, 3, 12].
По данным немногочисленных исследований, риск развития лекарственно-индуцированных нарушений органов и систем, а также электролитного обмена на фоне полихимиотерапии туберкулеза у больных с множественной лекарственной устойчивостью возбудителя отмечается в 86-90% случаев, что в несколько раз чаще, чем у больных с лекарственно-чувствительным к изониазиду и рифампицину возбудителем [1, 2, 5, 10].
Отечественные и международные подходы по ведению больных туберкулезом на фоне полихимиотерапии различаются в отношении применения терапии сопровождения. В международной практике возможно проведение коррекции нежелательных явлений при их возникновении, тогда как в отечественной практике рекомендуют назначение корригирующей терапии одновременно с началом химиотерапии для предотвращения нежелательных явлений, особенно со стороны печени и желудочно-кишечного тракта. Вопрос применения гепатопротекторов остается нерешенным, что связано с отсутствием достаточной доказательной базы, а также клинических исследований по определению эффективности их применения.
Согласно результатам доклинических исследований, на крысах гепатотоксическое влияние изониазида в дозе 100 мг/кг отмечалось уже через 21 день. При приеме ежедневной комбинации изониазида (50 мг/кг) и рифампицина (100 мг/кг) у мышей происходили нарушения окислительно-восстановительной функции печени с апоптотическим повреждением ее клеток. В исследовании не было найдено доказательств того, что прием данных препаратов три раза в неделю снижает риск развития этих реакций [21].
Поскольку изониазид и рифампицин являются высокоэффективными препаратами, их применение при лечении латентной или активной туберкулезной инфекции является оптимальным. Только у пациентов с нестабильным или прогрессирующим заболеванием печени, если уровень аланина аминотрансферазы в сыворотке крови более чем в 3 раза выше нормы уже на исходном уровне, не следует рассматривать совместное применение данных препаратов. Авторами сделан вывод о необходимости сокращения количества гепатотоксических препаратов и длительности их применения в зависимости от тяжести течения заболевания печени [24].
В одном из проспективных исследований, проведенном в Китае на когорте больных туберкулезом (n = 4 488), оценена эффективность применения гепатопротективных препаратов (силимарина, глюкуроновой кислоты, инозина) для предотвращения развития гепатотоксических реакций на фоне противотуберкулезной терапии. Пациенты принимали гепатопротекторы в течение 183 дней и более. Согласно мониторингу биохимических показателей крови, характеризующих функциональное состояние печени, значимых отличий с группой контроля не получавших эти препараты, не обнаружено [27].
Интересны данные метаанализа [19], проведенного по публикациям 1970-2011 гг., обнаруженным в информационных системах, соответствующим обозначенным требованиям. Описаны результаты лечения 40 034 пациентов с туберкулезом легких, из которых у 1 208 (3,1%) были проявления гепатотоксичности на прием препаратов, из них 339 пациентов имели возраст старше 60 лет. Было доказано, что у пациентов старше 60 лет гепатотоксическая реакция чаще всего связана с приемом пиразинамида и несколько реже - рифампицина и изониазида. Однако различия в уровнях трансаминаз на прием каждого из этих препаратов не были статистически значимыми. Полученные данные потребовали пересмотра нормативных документов по лечению туберкулеза в США и улучшения мониторинга проявлений гепатотоксичности у пациентов от 60 лет и старше. Обозначена необходимость проведения мониторинга клинической симптоматики и биохимических показателей каждые две недели у лиц данной категории, чего ранее не проводилось.
Сопоставимые данные были в исследовании Суханова Д. С. и др. (2013), которые показали, что применение сукцинатсодержащих инфузионных растворов [меглюмина натрия сукцината (в виде препарата реамберина) и комбинации N-метилглюкамина (меглумина) - 8,725 г; янтарной кислоты -5,280 г; инозина - 2,0 г; метионина - 0,75 г; никотинамида - 0,25 г (в виде препарата ремаксола)] эффективно снимает гепатотоксические реакции, индуцированные применением ПТП у больных туберкулезом легких [14].
В проведенном Д. А. Ивановой исследовании получены данные о факторах риска лекарственного поражения печени, которыми являются: женский пол, лекарственная аллергия в анамнезе, дефицит питания. Ею доказано, что первые две недели противотуберкулезной химиотерапии являются периодом наибольшего риска развития неблагоприятных вариантов лекарственного поражения печени (40,9% всех случаев лекарственного поражения печени, 95%-ный ДИ 33,2-50,3%) [4].
Причины возникновения нежелательных явлений во многом обусловлены не только непосредственным действием лекарственного средства, возрастом и полом больного, но и тяжестью его состояния и спектром сопутствующих заболеваний, длительностью приема и способом введения лекарственного средства, а также взаимодействием препарата в организме (фармакодинамические и фармакокинетические аспекты). Нежелательные явления различной степени тяжести развиваются в 10-30% случаев у пациентов стационара и в 40% - при амбулаторном лечении, а также являются причиной госпитализации от 6 до 16% пациентов. В странах Европы 10-25% бюджета стационаров расходуется на лечение осложнений лекарственной терапии [17, 20].
Аналогичные результаты получены и в других исследованиях. При этом появление нежелательных явлений в виде лекарственного поражения печени являлось основной причиной, препятствующей получению хорошего эффекта противотуберкулезной терапии из-за ее прерывания и коррекции [8, 19].
Положительный эффект применения гепатопротекторов при противотуберкулезной химиотерапии чаще подтверждается по результатам отечественных исследований.
Среди препаратов, применяемых для фармакотерапии различных поражений печени, выделяют относительно небольшую группу лекарственных средств, для которых гепатотропное действие является основным, преобладающим или имеющим самостоятельное клиническое значение. Фармакологическое действие данных препаратов заключается в повышении резистентности печени к повреждающему действию различных патогенов, в восстановлении функциональной активности гепатоцитов и регуляции репаративно-регенераторных процессов [6]. В патогенезе повреждения гепатоцитов при хронических поражениях печени важную роль играет развитие тканевой гипоксии, которая приводит к нарушению функций митохондрий и, как следствие, снижению запасов АТФ с активацией высвобождения свободных радикалов [7, 11].
Сегодня на медицинском рынке представлено большое количество гепатопротекторов различных групп: эссенциальные фосфолипиды, производные метионина, препараты на основе расторопши и других растений, холелитолитики, производные део- и урсоксихолевой кислот. Исследования, доказывающие их эффективность, проведены только по некоторым из них.
Ремаксол является раствором, его наиболее активный компонент янтарная кислота - универсальный энергообеспечивающий интермедиат цикла Кребса. В физиологических условиях она диссоциирована, являясь продуктом пятой и субстратом шестой реакции цикла трикарбоновых кислот Кребса, поэтому название ее аниона - сукцинат - часто используют как синоним янтарной кислоты. При этом мощность системы энергопродукции, использующей сукцинат, в сотни раз превосходит все другие системы энергообразования организма [6, 7].
При проведении рандомизированного многоцентрового плацебо контролируемого клинического исследования на базе 7 клинических центров с включением 494 пациентов с хроническим гепатитом С и В различной степени активности отмечено, что у них после курсового приема ремаксола (раствор для инфузий) зафиксировано снижение уровня трансаминаз в 1,8 раза по сравнению с группой контроля, в том числе за счет антихолестатического эффекта препарата [11].
В исследованиях показано, что, обладая выраженным гепатопротекторным действием, ремаксол улучшает энергетическое обеспечение гепатоцитов, повышая устойчивость мембран клеток к перекисному окислению липидов и восстанавливая активность ферментов антиоксидантной защиты. Это позволяет применять его в качестве терапии сопровождения при различных патологических состояниях. Детоксицирующая активность препарата обеспечивается стимуляцией оттока желчных кислот, предотвращая застой желчи и отравление организма желчными кислотами, в результате чего восстанавливается функция печени, нет влияния на реологические свойства крови. Происходит нормализация показателей, характеризующих степень поражения гепатоцитов (АлТ, АсТ, ЩФ, ГГТП) и функциональное состояние печени за счет уменьшения цитолитического и холестатического синдромов [7, 12].
В исследовании Д. С. Суханова получены доказательства эффективности препаратов ремаксола и реамберина в эксперименте [13]. Так, зафиксировано их положительное влияние на показатели липидного обмена: уровень триглицеридов статистически значимо уменьшился, нормализовались показатели АлАТ и АсАТ. При морфологическом исследовании печени установлено, что параллельно с улучшением биохимических показателей уменьшался некробиоз гепатоцитов с сокращением распространенности жировой дистрофии, которая регистрировалась только на периферии долек и в междольковом пространстве. При применении адеметионина (независимо от способа введения и дозы) в 45,5% случаев обнаруживали очаги некроза различной величины, что свидетельствовало о стимуляции альтерации печеночной ткани, это связано с процессом карбоксиметилирования белков, продуктами которого являются метанол, формальдегид и муравьиная кислота, обладающие цитотоксическим действием [14, 13].
В детской практике на фоне полихимиотерапии в 72,2% случаев отмечалось нарушение функции печени, которое отражалось в биохимических показателях крови (повышение уровня общего билирубина, трансаминаз, тимоловой пробы, уровня щелочной и кислой фосфатаз) [9]. Нормализация биохимических показателей на фоне применения гепатопротекторов (Лив 52) отмечалась через 1 мес. в 23% случаев, через 2 мес. - в 67% случаев, к концу 3-го мес. - в 100% случаев, что обусловлено стимулирующим действием на регенерацию гепатоцитов, а также мембраностабилизирующим действием, что особенно ценно при длительной противотуберкулезной терапии. Снижение активности щелочной и кислой фосфатаз свидетельствовало о нормализации функциональной активности печени и функции желчеобразования [15].
Следовательно, применение гепатопротекторов является желательным на фоне лечения туберкулеза, в особенности при появлении нежелательных явлений, связанных с нарушением функции печени. Согласно международным рекомендациям, коррекция нежелательных явлений со стороны печени и желчевыводящих путей должна осуществляться только после появления функциональных нарушений третей и четвертой степени тяжести [17]. Однако отечественные исследователи считают необходимым назначение гепатопротекторов одновременно с применением ПТП не только при появлении нарушений функции печени, но и при тяжелом течении процесса для снятия интоксикационного воздействия на печень [3, 4, 12].
Назначение корригирующей терапии при возникновении нежелательных явлений на фоне лечения туберкулеза (в том числе при сочетании с ВИЧ-инфекцией) в настоящее время является обоснованным [4, 14].
При оценке нежелательных явлений, развивающихся в ходе химиотерапии туберкулеза, следует учитывать, что возможна суммация побочного действия разных ПТП, если они направлены на одни и те же органы-мишени (например, на печень). При серьезных нежелательных явлениях необходима временная отмена и/или замена всей схемы химиотерапии [4, 18].
Согласно проведенным исследованиям, назначение и выбор гепатопротективных препаратов должны проводиться в зависимости от степени повышения биохимических показателей (АЛТ, щелочной фосфатазы и билирубина), а также на основании оценки факторов риска развития нежелательных явлений со стороны печени [4].
Современная фармакотерапия заболеваний печени строится на комплексном использовании нескольких направлений [3, 5-7]:
1) профилактического, призванного обеспечить первичную защиту печени от различных повреждений;
2) этиотропного, направленного на элиминацию патологического возбудителя из организма;
3) патогенетического, нацеленного на коррекцию универсальных мультифакторных звеньев патогенеза заболевания;
4) симптоматического.
Основной целью лечения болезней печени является восстановление морфологической и функциональной полноценности органа.
Заключение
Повышение эффективности лечения туберкулеза легких является одной из важнейших задач в борьбе с туберкулезом. Современные схемы противотуберкулезной терапии включают прием нескольких ПТП, обладающих выраженным токсическим эффектом, вызывающим нарушения функции печени в 70-80% случаев. Применение эффективных гепатопротекторов для профилактики и устранения лекарственного поражения печени при лечении туберкулеза является необходимым и обоснованным.
Препаратом выбора для купирования гепатотоксичности является инфузионный гепатотропный препарат ремаксол, обладающий мультимодальным фармакологическим действием на патогенетические механизмы развития лекарственных и токсических поражений печени.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии у них конфликта интересов.
Conflict of Interests. The authors state that they have no conflict of interests.
ЛИТЕРАТУРА
Читайте также: