Птп при лечении туберкулеза
Обновлено: 12.05.2024
Какие возможны варианты туберкулеза легких по отношению к лекарственному лечению? Какова роль фторхинолонов в лечении туберкулеза легких?
Какие возможны варианты туберкулеза легких по отношению к лекарственному лечению?
Какова роль фторхинолонов в лечении туберкулеза легких?
Таблица. Стандартные концентрации ПТП, используемые для выявления лекарственной устойчивости МБТ
Первый этап характеризуется проведением интенсивной насыщенной химиотерапии четырьмя-пятью ПТП в течение 2-3 месяцев, что ведет к подавлению размножающейся микобактериальной популяции, уменьшению ее количества и предотвращению развития лекарственной резистентности. На первом этапе используется комбинация препаратов, состоящая из изониазида, рифампицина, пиразинамида, стрептомицина и/или этамбутола.
Второй этап — менее интенсивной химиотерапии — проводится, как правило, двумя-тремя ПТП. Цель второго этапа — воздействие на оставшуюся бактериальную популяцию, в большинстве своем находящуюся внутриклеточно в виде персистирующих форм микобактерий. Здесь главной задачей является предупреждение размножения оставшихся микобактерий, а также стимуляция репаративных процессов в легких с помощью различных патогенетических средств и методов лечения.
Такой методический подход к лечению ЛЧТЛ позволяет к концу первого этапа комбинированной химиотерапии под непосредственным медицинским наблюдением абациллировать 100%, а к завершению всего курса лечения — закрыть каверны в легких у более чем 80% больных с впервые выявленным и рецидивным туберкулезом легких [5].
Намного сложнее вопрос о проведении этиотропного лечения второго варианта, к которому мы относим ЛУТЛ, вызванный лекарственно резистентными (ЛР) МБТ к одному и более ПТП и/или их сочетанию. Особенно тяжело протекает ЛУТЛ у больных с множественной ЛР МБТ к изониазиду и рифампицину, то есть к основным и самым эффективным ПТП. Поэтому поиск новых концептуальных путей повышения эффективности лечения ЛУТЛ и разработка современной методологии специфического воздействия на ЛР МБТ является одним из важнейших и приоритетных направлений современной фтизиатрии.
Развитие ЛР у МБТ к ПТП — одна из главных причин недостаточно эффективной этиотропной химиотерапии. Больные туберкулезом, выделяющие ЛР-штаммы МБТ, длительное время остаются бактериовыделителями и могут заражать окружающих ЛР-возбудителем. Чем больше число больных, выделяющих ЛР МБТ, тем выше риск распространения инфекции среди здоровых лиц и появления новых случаев заболевания туберкулезом с первичной резистентностью не только к основным, но и к резервным ПТП.
Феномен ЛР МБТ имеет важное клиническое значение. Существует тесная взаимосвязь количественных изменений микобактериальной популяции и изменения ряда биологических свойств МБТ, одним из которых является ЛР. В активно размножающейся бактериальной популяции всегда имеется небольшое количество ЛР-мутантов, которые практического значения не имеют, но по мере уменьшения бактериальной популяции под влиянием химиотерапии изменяется соотношение между количеством ЛР и устойчивых МБТ [5]. В этих условиях происходит размножение главным образом устойчивых МБТ, эта часть бактериальной популяции увеличивается. Следовательно, в клинической практике необходимо исследовать ЛР МБТ и результаты этого исследования сопоставлять с динамикой туберкулезного процесса в легких [5].
По определению экспертов ВОЗ [3], ЛУТЛ — это случай туберкулеза легких с выделением МБТ, резистентных к одному и более ПТП. По данным Центрального НИИ туберкулеза РАМН, у каждого второго впервые выявленного и ранее не леченного противотуберкулезными препаратами больного в мокроте выявлялись ЛР к ПТП МБТ, при этом у 27,7% из них наблюдалась устойчивость к двум основным противотуберкулезным препаратам — изониазиду и рифампицину. При хроническом фиброзно-кавернозном туберкулезе частота вторичной ЛР МБТ возрастает до 95,5%.
По нашему мнению, и это составляет основу нашей концепции, для повышения эффективности лечения туберкулеза, вызванного ЛР МБТ, необходимо в первую очередь использовать ускоренные методы выявления ЛР МБТ, что позволяет своевременно изменять режим химиотерапии.
Исследование лекарственной устойчивости МБТ в настоящее время возможно по прямому и непрямому методам.
Непрямой метод определения лекарственной чувствительности МБТ требует от 30 до 60, а иногда до 90 суток, ввиду того что вначале производится посев мокроты на твердые питательные среды и только после получения культуры МБТ производят ее пересев уже на среды с добавлением ПТП. При этом коррекция химиотерапии носит отсроченный характер, как правило, уже на конечном этапе интенсивной фазы химиотерапии.
В последнее время для ускоренного определения лекарственной устойчивости нами применялся радиометрический метод с использованием автоматической системы ВАСТЕС-460 ТВ (Becton Dickinson Diagnostic Systems, Sparks, MD), которая позволяет выявлять лекарственную резистентность МБТ на жидкой среде Middlebrook 7H10 через 6-8 дней.
Не менее важно правильное лечение впервые выявленных больных туберкулезом легких и применение современных режимов химиотерапии с использованием в начале лечения комбинации из четырех-пяти основных противотуберкулезных препаратов до получения результатов лекарственной устойчивости МБТ [2]. В этих случаях существенно повышается вероятность того, что даже при наличии первичной ЛР МБТ бактериостатическое действие окажут два или три химиопрепарата, к которым чувствительность сохранена. Именно несоблюдение фтизиатрами научно обоснованных комбинированных режимов химиотерапии при лечении впервые выявленных и рецидивных больных и назначение ими только трех ПТП является грубой врачебной ошибкой, что в конечном счете ведет к формированию наиболее трудно поддающейся лечению вторичной ЛР МБТ.
Наличие у больного туберкулезом легких ЛР МБТ существенно снижает эффективность лечения, приводит к появлению хронических и неизлечимых форм, а в ряде случаев и летальных исходов. Особенно тяжело протекают специфические поражения легких у больных с полирезистентными МБТ, которые обладают множественной ЛР, как минимум к изониазиду и рифампицину, т. е. к основным и самым активным противотуберкулезным препаратам. ЛР МБТ имеет не только чисто клиническое и эпидемиологическое, но и экономическое значение, так как лечение таких больных резервными ПТП обходится намного дороже, чем больных с чувствительными МБТ к основным химиопрепаратам.
В этих условиях расширение списка резервных ПТП, воздействующих на ЛР МБТ, является актуальным и крайне важным для повышения эффективности лечения больных с ЛУТЛ. Кроме того, присоединение к ЛУТЛ неспецифической бронхолегочной инфекции существенным образом утяжеляет течение специфического процесса в легких, требуя назначения дополнительных антибиотиков широкого спектра. В этом плане применение антибиотиков, воздействующих как на МБТ, так и на неспецифическую патогенную бронхолегочную микрофлору, является научнообоснованным и целесообразным.
В этом плане хорошо себя зарекомендовал в России такой препарат из группы фторхинолонов, как офлоксацин (таривид) [3]. Мы же свой выбор остановили на ломефлоксацине, как препарате, который еще не столь широко применяется при лечении туберкулеза и у которого, судя по имеющимся данным, практически не выявляются побочные эффекты и крайне редко формируется ЛР возбудителей инфекционных заболеваний [2].
Ломефлоксацин (максаквин) — антибактериальный препарат из группы фторхинолонов. Как и все представители производных оксихинолонкарбоновой кислоты, максаквин обладает высокой активностью против грамположительных (включая метициллин-устойчивые штаммы Staphylococcus aureus и Staphylococcus epidermidis) и грамотрицательных (включая Pseudomonas) микроорганизмов, в том числе по отношению к различным типам Micobacterium tuberculosis).
Механизм действия максаквина заключается в ингибировании хромосомной и плазмидной ДНК-гиразы, фермента, ответственного за стабильность пространственной структуры микробной ДНК. Вызывая деспирилизацию ДНК микробной клетки, максаквин ведет к гибели последней.
Максаквин обладает иным механизмом действия, нежели другие антибактериальные средства, поэтому к нему не существует перекрестной устойчивости с другими антибиотиками и химиотерапевтическими препаратами [2].
Основной целью настоящего исследования явилось изучение клинической и микробиологической эффективности максаквина при комплексном лечении больных деструктивным ЛУТЛ, выделяющих ЛР МБТ к изониазиду, рифампицину и другим ПТП, а также при сочетании туберкулеза с неспецифической бронхолегочной инфекцией.
Под наблюдением находилось 50 больных деструктивным ЛУТЛ, выделяющих с мокротой ЛР МБТ к изониазиду, рифампицину и ряду других ПТП. Эти люди в возрасте от 20 до 60 лет составили основную группу.
В контрольную группу вошли также 50 больных деструктивным ЛУТЛ легких в той же возрастной группе, выделяющие ЛР МБТ к изониазиду, рифампицину и другим ПТП. Эти пациенты лечились только протионамидом, амикацином, пиразинамидом и этамбутолом.
У 47 больных основной группы и 49 контрольной в мокроте микробиологическими методами были выявлены различные возбудители неспецифической бронхолегочной инфекции.
Среди больных основной группы диссеминированный туберкулез был установлен у 5 человек, инфильтративный — у 12, казеозная пневмония — у 7, кавернозный — у 7 и фиброзно-кавернозный туберкулез — у 17 человек. Большинство больных (45 пациентов) имели распространенный туберкулез легких с поражением более двух долей, у 34 больных был двусторонний процесс. У всех больных основной группы в мокроте были обнаружены МБТ, как методом микроскопии по Цилю — Нильсену, так и методом посева на питательные среды. При этом у них МБТ были устойчивы как минимум к изониазиду и рифампицину. Необходимо отметить, что все пациенты уже ранее неоднократно и неэффективно лечились основными ПТП, и специфический процесс у них приобрел рецидивирующий и хронический характер.
В клинической картине преобладали симптомы интоксикации с высокой температурой тела, потливостью, адинамией, изменениями в крови воспалительного характера, лимфопенией, увеличенной СОЭ до 40-50 мм в час. Следует отметить наличие грудных проявлений болезни — кашель с выделением мокроты, подчас значительного количества, слизисто-гнойной, а у половины больных — гнойной, с неприятным запахом. В легких выслушивались обильные катаральные явления по типу мелко-, средне-, а подчас и крупнопузырчатых влажных хрипов.
У большинства больных преобладали клинические проявления, которые скорее укладывались в картину неспецифического бронхолегочного поражения (бронхита, острой пневмонии, абсцедирования) с частыми и практически не стихающими обострениями.
Основным возбудителем неспецифической инфекции был Streptococcus hemoliticus — у 15,3% и Staphilococcus aureus — у 15% больных. Среди грамотрицательной микрофлоры преобладал Enterobacter cloacae в 7,6% случаев. Следует отметить высокую частоту ассоциации возбудителей неспецифической бронхолегочной инфекции.
МБТ были обнаружены у всех 50 больных. У 42 человек определялось обильное бактериовыделение. У всех пациентов выделенные штаммы МБТ были устойчивы к изониазиду и рифампицину. При этом у 31 больного лекарственная устойчивость МБТ к изониазиду и рифампицину сочеталась с другими ПТП.
Определение минимальной ингибирующей концентрации (МИК) максаквина проводили на лабораторных штаммах H37Rv и Academia, а также клинических штаммах (изолятах), выделенных от 30 больных, из которых 12 изолятов были чувствительны ко всем основным химиопрепаратам и 8 обладали резистентностью к изониазиду, рифампицину и стрептомицину. В опытах in vitro подавление роста лабораторных штаммов МБТ наблюдалось в зоне 57,6±0,04 до 61,8±0,02 мкн/мл, что почти в семь раз больше, чем показатели, характерные для остальных ПТП .
Таким образом, в ходе микробиологических исследований было установлено выраженное бактериологическое действие максаквина на МБТ, при этом более выраженный эффект наблюдался при его воздействии на лекарственно чувствительные штаммы и изоляты. Однако при повышенных концентрациях максаквина эффект также заметен при воздействии на полирезистентные МБТ, устойчивые к основным ППТ.
Лечение максаквином проводилось у всех 50 больных основной группы в разработанной нами комбинации с другими резервными препаратами: протионамидом, амикацином, пиразинамидом и этамбутолом.
Максаквин назначали в дозе 800 мг в сутки перорально однократно в утренние часы сразу вместе с другими противотуберкулезными препаратами для создания максимальной суммарной бактериостатической концентрации в крови и очагах поражения. Доза максаквина выбрана с учетом микробиологических исследований и соответствовала МИК, при которой отмечалось существенное подавление роста МБТ. Терапевтический эффект определяли через месяц — для оценки воздействия его на неспецифическую патогенную бронхолегочную микрофлору и через два месяца — для оценки воздействия на полирезистентные МБТ. Длительность курса лечения резервными химиопрепаратами в сочетании с максаквином составляла два месяца.
Через месяц комплексного лечения было отмечено значительное улучшение состояния больных основной группы, что проявлялось в уменьшении количества мокроты, кашля и катаральных явлений в легких, снижении температуры тела, при этом более чем у двух третей больных — до нормальных цифр.
У всех больных к этому сроку в мокроте перестал определяться рост вторичной патогенной бронхолегочной микрофлоры. К тому же у 34 больных значительно уменьшилась массивность выделения микобактерий туберкулеза. Практически у всех больных нормализовались анализы крови.
Следует отметить, что у 28 пациентов рентгенологически через месяц лечения максаквином в сочетании с протионамидом, амикацином, пиразинамидом и этамбутолом отмечалось частичное рассасывание специфических инфильтративных изменений в легких, а также существенное уменьшение перикавитарной воспалительной реакции. Это позволило применить на данном этапе искусственный пневмоторакс, который является обязательным методом в лечении ЛУТЛ и составляет вторую и не менее важную часть нашей концепции повышения эффективности лечения больных деструктивным туберкулезом легких, выделяющих полилекарственнорезистентные МБТ.
При анализе эффективности специфического действия комбинации резервных противотуберкулезных препаратов в сочетании с максаквином на полирезистентные МБТ при лечении 50 больных основной группы мы делали основной акцент на показатель прекращения бактериовыделения, как по микроскопии мокроты по Цилю — Нильсену, так и по посеву на питательные среды через два месяца после химиотерапии.
Анализ частоты прекращения бактериовыделения у больных основной и контрольной группы через два месяца лечения показал, что у пациентов, получавших максаквин в сочетании с протионамидом, амикацином, пиразинамидом и этамбутолом, прекращение бактериовыделения было достигнуто в 56% случаях. В контрольной группе больных, не получавших максаквина, — только в 30% случаев.
Следует отметить, что у остальных больных основной группы за этот период времени существенно уменьшилась массивность выделения МБТ.
Инволюция локальных изменений в легких у 50 больных контрольной группы также шла более замедленными темпами, и только у 25 больных к концу второго месяца удалось достичь частичного рассасывания перикавитарной инфильтрации и применить к ним искусственный пневмоторакс. К 39 из 50 пациентов основной группы был применен искусственный пневмоторакс в течение 1,5-2 месяцев, и 17 из них удалось достигнуть закрытия каверн в легких. 11 оставшихся больных, имеющих противопоказания к проведению искусственного пневмоторакса, в этот период были подготовлены к плановому оперативному вмешательству.
При определении лекарственной устойчивости МБТ к максаквину через два месяца лечения у больных основной группы только в 4% случаев была получена вторичная лекарственная устойчивость, сформировавшаяся в процессе двухмесячной химиотерапии, что в конечном итоге потребовало его отмены и замены на другой химиопрепарат, к которому МБТ сохранили свою чувствительность.
К концу второго месяца у 4% больных отмечались явления непереносимости максаквина — в виде диспепсических явлений и диареи, связанной с дисбактериозом, аллергических кожных проявлений и эозинофилии до 32%, что привело к полной отмене препарата. Во всех остальных случаях при двухмесячном ежедневном применении максаквина в суточной дозе 800 мг побочных явлений не отмечалось.
Проведенная после окончания курса лечения максаквином комбинированная химиотерапия резервными препаратами и динамическое наблюдение за этими же больными показали, что достигнутый ко второму месяцу положительный результат в абациллировании мокроты оказал положительное влияние и на конечный результат излечения больных с ЛУТЛ.
Таким образом, применение максаквина в дозе 800 мг в сутки в сочетании с протионамидом, амикацином, пиразинамидом и этамбутолом у больных деструктивным ЛУТЛ с сопутствующей неспецифической бронхолегочной инфекцией показало его достаточную эффективность как антибиотика широкого спектра, воздействующего на грамотрицательную и грамположительную микрофлору, и препарата, действующего на туберкулезное воспаление.
Максаквин с полной уверенностью может быть отнесен к группе резервных ПТП. Он эффективно действует не только на МБТ, чувствительные ко всем ПТП, но и на ЛУ МБТ к изониазиду и рифампицину, что и обусловливает целесообразность его назначения таким больным. Тем не менее максаквин не следует рассматривать как основной препарат в схемах лечения больных с впервые выявленным туберкулезом легких, он должен оставаться в резерве и применяться только при ЛУТЛ и сопутствующей неспецифической бронхолегочной инфекции.
Для изониазида это составляет 1 мкг/мл, для рифампицина — 40 мкг/мл, стрептомицина — 10 мкг/мл, этамбутола — 2 мкг/мл, канамицина — 30 мкг/мл, амикацина — 8 мкг/мл, протионамида (этионамида) — 30 мкг/мл, офлоксацина (таривида) — 5 мкг/мл, циклосерина — 30 мкг/мл и для пиразинамида — 100 мкг/мл.
Литература
1. Лечение туберкулеза. Рекомендации для национальных программ. ВОЗ. 1998. 77 с.
2. Мишин. В. Ю., Степанян И. Э. Фторхинолоны в лечении туберкулеза органов дыхания // Русский медицинский журнал. 1999. № 5. С. 234-236.
3. Рекомендации по лечению резистентных форм туберкулеза. ВОЗ. 1998. 47 с.
4. Хоменко А. Г., Мишин В. Ю., Чуканов В. И. и др. Эффективность применения офлоксацина в комплексном лечении больных туберкулезом легких, осложненным неспецифической бронхолегочной инфекцией // Новые лекарственные препараты. 1995. Вып. 11. С. 13-20.
5. Хоменко А. Г. Современная химиотерапия туберкулеза // Клиническая фармакология и терапия. 1998. № 4. С. 16-20.
Представлен обзор отечественных и зарубежных исследований, посвященных применению на фоне противотуберкулезной терапии гепатопротекторов, в том числе препаратов производных метионина и содержащих янтарную кислоту.
Ключевые слова: гепатопротекторы, полихимиотерапия, туберкулез, нежелательные явления, препараты янтарной кислоты, производные метионина
Use of hepatoprotectors during tuberculosis chemotherapy: review of the russian and international studies
А. А. Stаrshinovа 1,2 , E. N. Belyaevа 1,3 , А. M. Рanteleev 3,4 , M. V Pаvlovа 1
1 St. Petersburg Research Institute of Phthisiopulmonology, St. Petersburg, Russia
2 St. Petersburg University, St. Petersburg, Russia
3 Tuberculosis Hospital no. 2, St. Petersburg
4 Pavlov First Saint Petersburg State Medical University, St. Petersburg, Russia
The article presents the review of the Russian and international studies devoted to the use of hepatoprotectors during anti-tuberculosis treatment, including methionine derivatives and agents containing succinic acid.
Key words: hepatoprotectors, polychemotherapy, tuberculosis, adverse events, drugs containing succinic acid, methionine derivatives
Основными причинами распространения туберкулеза с лекарственной устойчивостью возбудителя являются проблемы в организации лечения: прерывание лечения пациентами, невыполнение стандартных режимов химиотерапии. Этому способствует высокая частота возникновения нежелательных явлений на прием отдельных противотуберкулезных препаратов (ПТП) и их сочетаний [1, 20, 25].
При лечении туберкулеза, оказывая влияние на жизнедеятельность микобактерий туберкулеза, ПТП одновременно влияют на макроорганизм, вызывая функциональные нарушения многих систем организма пациента [1, 2, 14, 20, 25].
Систематизации нежелательных явлений на препараты уделяется значительное внимание с момента появления химиотерапии, что привело к созданию нескольких классификаций, одни разработаны на основе повреждения определенных органов и систем, другие - с учетом особенностей патогенеза нежелательных воздействий препаратов [3, 6].
Гепатотоксические реакции на фоне ПТП отмечаются, по данным разных авторов, в 44-60% случаев и связаны с образованием метаболитов, вызывающих в 60% случаев токсическое повреждение печени, что проявляется нарушением дезинтоксикационной, белковосинтетической и других функций. Лекарственные гепатиты могут сопровождаться синдромом цитолиза в 34,1%, явлениями холестаза - в 50% и их сочетанием - в 15,9% случаев [3, 5, 8, 28].
Механизмы гепатотоксичности бывают разными, что доказано в экспериментальных исследованиях [13] (рис.).
Рис. Механизмы гепатотоксичности (фармакотерапия лекарственных поражений печени при туберкулезе [13])
Fig. Mechanisms of hepatotoxicity (pharmacotherapy of drug-induced liver damage in case of tuberculosis [13])
Основными виновниками развития гепатотоксических реакций являлись рифампицин (67% случаев), пиразинамид (30%) и изониазид (7%) [3, 4, 8, 23, 27]. По данным ряда авторов, гепатотоксические реакции вызывают протионамид, парааминосалициловая кислота, линезолид, бедаквилин и тиоуреидоиминометилпиридиния перхлорат. Как правило, наряду с ними, развиваются гиперурикемия, артралгия, поражение желудочно-кишечного тракта, центральной нервной системы, полинейропатия, кардио- и нефропатические реакции [10, 16].
Поражение печени при туберкулезе может быть обусловлено не только токсическим влиянием препаратов, но и интоксикационным воздействием самого инфекционного процесса, а также развитием системного воспалительного ответа. При этом факторами риска развития гепатотоксических реакций являются хронические заболевания печени и желчевыводящих путей [4, 11, 26].
В клинической практике встречаются от 1,7 до 90,0% случаев, когда нежелательные явления на фоне противотуберкулезной терапии носят как токсический, так и аллергический характер (токсико-аллергические проявления) [2, 3, 12].
По данным немногочисленных исследований, риск развития лекарственно-индуцированных нарушений органов и систем, а также электролитного обмена на фоне полихимиотерапии туберкулеза у больных с множественной лекарственной устойчивостью возбудителя отмечается в 86-90% случаев, что в несколько раз чаще, чем у больных с лекарственно-чувствительным к изониазиду и рифампицину возбудителем [1, 2, 5, 10].
Отечественные и международные подходы по ведению больных туберкулезом на фоне полихимиотерапии различаются в отношении применения терапии сопровождения. В международной практике возможно проведение коррекции нежелательных явлений при их возникновении, тогда как в отечественной практике рекомендуют назначение корригирующей терапии одновременно с началом химиотерапии для предотвращения нежелательных явлений, особенно со стороны печени и желудочно-кишечного тракта. Вопрос применения гепатопротекторов остается нерешенным, что связано с отсутствием достаточной доказательной базы, а также клинических исследований по определению эффективности их применения.
Согласно результатам доклинических исследований, на крысах гепатотоксическое влияние изониазида в дозе 100 мг/кг отмечалось уже через 21 день. При приеме ежедневной комбинации изониазида (50 мг/кг) и рифампицина (100 мг/кг) у мышей происходили нарушения окислительно-восстановительной функции печени с апоптотическим повреждением ее клеток. В исследовании не было найдено доказательств того, что прием данных препаратов три раза в неделю снижает риск развития этих реакций [21].
Поскольку изониазид и рифампицин являются высокоэффективными препаратами, их применение при лечении латентной или активной туберкулезной инфекции является оптимальным. Только у пациентов с нестабильным или прогрессирующим заболеванием печени, если уровень аланина аминотрансферазы в сыворотке крови более чем в 3 раза выше нормы уже на исходном уровне, не следует рассматривать совместное применение данных препаратов. Авторами сделан вывод о необходимости сокращения количества гепатотоксических препаратов и длительности их применения в зависимости от тяжести течения заболевания печени [24].
В одном из проспективных исследований, проведенном в Китае на когорте больных туберкулезом (n = 4 488), оценена эффективность применения гепатопротективных препаратов (силимарина, глюкуроновой кислоты, инозина) для предотвращения развития гепатотоксических реакций на фоне противотуберкулезной терапии. Пациенты принимали гепатопротекторы в течение 183 дней и более. Согласно мониторингу биохимических показателей крови, характеризующих функциональное состояние печени, значимых отличий с группой контроля не получавших эти препараты, не обнаружено [27].
Интересны данные метаанализа [19], проведенного по публикациям 1970-2011 гг., обнаруженным в информационных системах, соответствующим обозначенным требованиям. Описаны результаты лечения 40 034 пациентов с туберкулезом легких, из которых у 1 208 (3,1%) были проявления гепатотоксичности на прием препаратов, из них 339 пациентов имели возраст старше 60 лет. Было доказано, что у пациентов старше 60 лет гепатотоксическая реакция чаще всего связана с приемом пиразинамида и несколько реже - рифампицина и изониазида. Однако различия в уровнях трансаминаз на прием каждого из этих препаратов не были статистически значимыми. Полученные данные потребовали пересмотра нормативных документов по лечению туберкулеза в США и улучшения мониторинга проявлений гепатотоксичности у пациентов от 60 лет и старше. Обозначена необходимость проведения мониторинга клинической симптоматики и биохимических показателей каждые две недели у лиц данной категории, чего ранее не проводилось.
Сопоставимые данные были в исследовании Суханова Д. С. и др. (2013), которые показали, что применение сукцинатсодержащих инфузионных растворов [меглюмина натрия сукцината (в виде препарата реамберина) и комбинации N-метилглюкамина (меглумина) - 8,725 г; янтарной кислоты -5,280 г; инозина - 2,0 г; метионина - 0,75 г; никотинамида - 0,25 г (в виде препарата ремаксола)] эффективно снимает гепатотоксические реакции, индуцированные применением ПТП у больных туберкулезом легких [14].
В проведенном Д. А. Ивановой исследовании получены данные о факторах риска лекарственного поражения печени, которыми являются: женский пол, лекарственная аллергия в анамнезе, дефицит питания. Ею доказано, что первые две недели противотуберкулезной химиотерапии являются периодом наибольшего риска развития неблагоприятных вариантов лекарственного поражения печени (40,9% всех случаев лекарственного поражения печени, 95%-ный ДИ 33,2-50,3%) [4].
Причины возникновения нежелательных явлений во многом обусловлены не только непосредственным действием лекарственного средства, возрастом и полом больного, но и тяжестью его состояния и спектром сопутствующих заболеваний, длительностью приема и способом введения лекарственного средства, а также взаимодействием препарата в организме (фармакодинамические и фармакокинетические аспекты). Нежелательные явления различной степени тяжести развиваются в 10-30% случаев у пациентов стационара и в 40% - при амбулаторном лечении, а также являются причиной госпитализации от 6 до 16% пациентов. В странах Европы 10-25% бюджета стационаров расходуется на лечение осложнений лекарственной терапии [17, 20].
Аналогичные результаты получены и в других исследованиях. При этом появление нежелательных явлений в виде лекарственного поражения печени являлось основной причиной, препятствующей получению хорошего эффекта противотуберкулезной терапии из-за ее прерывания и коррекции [8, 19].
Положительный эффект применения гепатопротекторов при противотуберкулезной химиотерапии чаще подтверждается по результатам отечественных исследований.
Среди препаратов, применяемых для фармакотерапии различных поражений печени, выделяют относительно небольшую группу лекарственных средств, для которых гепатотропное действие является основным, преобладающим или имеющим самостоятельное клиническое значение. Фармакологическое действие данных препаратов заключается в повышении резистентности печени к повреждающему действию различных патогенов, в восстановлении функциональной активности гепатоцитов и регуляции репаративно-регенераторных процессов [6]. В патогенезе повреждения гепатоцитов при хронических поражениях печени важную роль играет развитие тканевой гипоксии, которая приводит к нарушению функций митохондрий и, как следствие, снижению запасов АТФ с активацией высвобождения свободных радикалов [7, 11].
Сегодня на медицинском рынке представлено большое количество гепатопротекторов различных групп: эссенциальные фосфолипиды, производные метионина, препараты на основе расторопши и других растений, холелитолитики, производные део- и урсоксихолевой кислот. Исследования, доказывающие их эффективность, проведены только по некоторым из них.
Ремаксол является раствором, его наиболее активный компонент янтарная кислота - универсальный энергообеспечивающий интермедиат цикла Кребса. В физиологических условиях она диссоциирована, являясь продуктом пятой и субстратом шестой реакции цикла трикарбоновых кислот Кребса, поэтому название ее аниона - сукцинат - часто используют как синоним янтарной кислоты. При этом мощность системы энергопродукции, использующей сукцинат, в сотни раз превосходит все другие системы энергообразования организма [6, 7].
При проведении рандомизированного многоцентрового плацебо контролируемого клинического исследования на базе 7 клинических центров с включением 494 пациентов с хроническим гепатитом С и В различной степени активности отмечено, что у них после курсового приема ремаксола (раствор для инфузий) зафиксировано снижение уровня трансаминаз в 1,8 раза по сравнению с группой контроля, в том числе за счет антихолестатического эффекта препарата [11].
В исследованиях показано, что, обладая выраженным гепатопротекторным действием, ремаксол улучшает энергетическое обеспечение гепатоцитов, повышая устойчивость мембран клеток к перекисному окислению липидов и восстанавливая активность ферментов антиоксидантной защиты. Это позволяет применять его в качестве терапии сопровождения при различных патологических состояниях. Детоксицирующая активность препарата обеспечивается стимуляцией оттока желчных кислот, предотвращая застой желчи и отравление организма желчными кислотами, в результате чего восстанавливается функция печени, нет влияния на реологические свойства крови. Происходит нормализация показателей, характеризующих степень поражения гепатоцитов (АлТ, АсТ, ЩФ, ГГТП) и функциональное состояние печени за счет уменьшения цитолитического и холестатического синдромов [7, 12].
В исследовании Д. С. Суханова получены доказательства эффективности препаратов ремаксола и реамберина в эксперименте [13]. Так, зафиксировано их положительное влияние на показатели липидного обмена: уровень триглицеридов статистически значимо уменьшился, нормализовались показатели АлАТ и АсАТ. При морфологическом исследовании печени установлено, что параллельно с улучшением биохимических показателей уменьшался некробиоз гепатоцитов с сокращением распространенности жировой дистрофии, которая регистрировалась только на периферии долек и в междольковом пространстве. При применении адеметионина (независимо от способа введения и дозы) в 45,5% случаев обнаруживали очаги некроза различной величины, что свидетельствовало о стимуляции альтерации печеночной ткани, это связано с процессом карбоксиметилирования белков, продуктами которого являются метанол, формальдегид и муравьиная кислота, обладающие цитотоксическим действием [14, 13].
В детской практике на фоне полихимиотерапии в 72,2% случаев отмечалось нарушение функции печени, которое отражалось в биохимических показателях крови (повышение уровня общего билирубина, трансаминаз, тимоловой пробы, уровня щелочной и кислой фосфатаз) [9]. Нормализация биохимических показателей на фоне применения гепатопротекторов (Лив 52) отмечалась через 1 мес. в 23% случаев, через 2 мес. - в 67% случаев, к концу 3-го мес. - в 100% случаев, что обусловлено стимулирующим действием на регенерацию гепатоцитов, а также мембраностабилизирующим действием, что особенно ценно при длительной противотуберкулезной терапии. Снижение активности щелочной и кислой фосфатаз свидетельствовало о нормализации функциональной активности печени и функции желчеобразования [15].
Следовательно, применение гепатопротекторов является желательным на фоне лечения туберкулеза, в особенности при появлении нежелательных явлений, связанных с нарушением функции печени. Согласно международным рекомендациям, коррекция нежелательных явлений со стороны печени и желчевыводящих путей должна осуществляться только после появления функциональных нарушений третей и четвертой степени тяжести [17]. Однако отечественные исследователи считают необходимым назначение гепатопротекторов одновременно с применением ПТП не только при появлении нарушений функции печени, но и при тяжелом течении процесса для снятия интоксикационного воздействия на печень [3, 4, 12].
Назначение корригирующей терапии при возникновении нежелательных явлений на фоне лечения туберкулеза (в том числе при сочетании с ВИЧ-инфекцией) в настоящее время является обоснованным [4, 14].
При оценке нежелательных явлений, развивающихся в ходе химиотерапии туберкулеза, следует учитывать, что возможна суммация побочного действия разных ПТП, если они направлены на одни и те же органы-мишени (например, на печень). При серьезных нежелательных явлениях необходима временная отмена и/или замена всей схемы химиотерапии [4, 18].
Согласно проведенным исследованиям, назначение и выбор гепатопротективных препаратов должны проводиться в зависимости от степени повышения биохимических показателей (АЛТ, щелочной фосфатазы и билирубина), а также на основании оценки факторов риска развития нежелательных явлений со стороны печени [4].
Современная фармакотерапия заболеваний печени строится на комплексном использовании нескольких направлений [3, 5-7]:
1) профилактического, призванного обеспечить первичную защиту печени от различных повреждений;
2) этиотропного, направленного на элиминацию патологического возбудителя из организма;
3) патогенетического, нацеленного на коррекцию универсальных мультифакторных звеньев патогенеза заболевания;
4) симптоматического.
Основной целью лечения болезней печени является восстановление морфологической и функциональной полноценности органа.
Заключение
Повышение эффективности лечения туберкулеза легких является одной из важнейших задач в борьбе с туберкулезом. Современные схемы противотуберкулезной терапии включают прием нескольких ПТП, обладающих выраженным токсическим эффектом, вызывающим нарушения функции печени в 70-80% случаев. Применение эффективных гепатопротекторов для профилактики и устранения лекарственного поражения печени при лечении туберкулеза является необходимым и обоснованным.
Препаратом выбора для купирования гепатотоксичности является инфузионный гепатотропный препарат ремаксол, обладающий мультимодальным фармакологическим действием на патогенетические механизмы развития лекарственных и токсических поражений печени.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии у них конфликта интересов.
Conflict of Interests. The authors state that they have no conflict of interests.
ЛИТЕРАТУРА
Резюме. В статье представлены возможности патогенетической коррекции лекарственно-индуцированного поражения печени, развившегося на фоне специфической химиотерапии туберкулеза, дана оценка гепатопротекторной и иммуномодулирующей активности таурина (Дибикор) и его комбинации с урсодеоксихолевой кислотой (Урсосан). Представленное исследование дает оценку динамики биохимических показателей, характеризующих развитие печеночного цитолитического синдрома при терапии туберкулеза легких, с целью выявления клинико-диагностических особенностей заболевания и разработки методов оптимизации терапии. Проведены ультразвуковое исследование органов брюшной полости, электрокардиография, рентгенограмма органов грудной клетки и фиброгастродуоденоскопия (по требованию). Лабораторные исследования включали оценку иммунного статуса. Эффективность терапии оценивалась по динамике клинико-лабораторных показателей. Исследование показало, что добавление к стандартной дезинтоксикационной терапии лекарственно-индуцированного поражения печени таурина позволяет, снизить уровень аминотрансаминаз, стабилизовать липидный профиль и показатели коагулограммы, оказывает, иммунномодулирующее влияние на количество Т-лимфоцитов (CD3, CD4, CD8, CD16) и уровень цитокинов (ИЛ-4, ИЛ-6 и ФНО-а), в результате чего наблюдалось сокращение сроков стационарного лечения больных туберкулезом.
Ключевые слова: лекарственно-индуцированное поражение печени, цитолитический синдром,, CD3, CD4, CD8, CD16, цитокины, таурин.
Possibility of pathogenetic therapy drug-induced liver injury in tuberculosis
M.V. Koroleva
Volgograd State Medical University, Volgograd, Russia
Abstract. The paper presents the possibility of pathogenetic correction of drug-induced liver injury in the background. of specific therapy for tuberculosis, assessed, the hepatoprotective activity of taurine (Dibikor) and its combination with ursodeoxycholic acid. (Ursosan). This article represents the results of evaluation, of biochemistry blood, indices dynamic, which, define the development of hepatic cytolytic syndrome during TBC therapy in timing aspect. The analysis of the survey results of patients with toxic hepatitis substitutes is presented, in order to identify clinical and diagnostic features and. design optimization, methods of therapy of this pathology. Ultrasound investigation of the abdominal cavity, electrocardiography, chest radiograph, and. fibrogastroduodenoscopy were performed.. Laboratory studies included, an assessment of the immune status. Treatment efficacy of drug-induced. liver injury was assessed, by dynamics of clinical and. laboratory parameters. Addition of antioxidant taurine to the standard, detoxification help to reduce the levels of aminotransaminases, stabilize the lipid profile and coagulation indicators, make immunemodulating effect on the amount of T-lymphocytes (CD3, CD4, CD8, CD16) and the level of cytokines (IL-4, IL-6 and. TNF-a), resulting in the observed, reduction in terms of hospitalization, of patients with tuberculosis.
Keywords: drug-induced liver injury, cytolytic syndrome, CD3, CD4, CD8, CD16, cytokines, taurine.
Введение
С токсическими поражениями печени нередко сталкиваются врачи многих специальностей. Особое место в этой группе заболеваний принадлежит лекарственно-индуцированным поражениям печени (ЛИПП) [1]. В настоящее время насчитывается более тысячи лекарственных средств, способных вызывать поражения печени, а четверть фульминантных гепатитов связывают с ее острым токсическим лекарственным поражением [2]. ЛИПП у больных туберкулезом заслуживают особого внимания в связи с тем, что в последние десятилетия наблюдается рост заболеваемости туберкулезом и широкое распространение лекарственно-устойчивых форм микобактерий. При этом необходимо учитывать, что все противотуберкулезные препараты (ПТП) в той или иной степени гепатотоксичны и назначение их в комбинации усиливает этот эффект [3]. Важной задачей клиницистов и фармакологов является разработка новых методов и средств лечения ЛИПП.
Таурин является конечным продуктом обмена серосодержащих аминокислот. Ключевую роль в синтезе таурина играет фермент цистеинсульфинат декарбоксилаза, активность которой у человека ограничена, поэтому источником таурина для человека в основном является животная пища, т. к. в растениях таурин не встречается [4]. С одной стороны, недостаточность таурина наблюдается при многих патологиях, сопровождаемых нарушениями обмена веществ [5, 6]. С другой стороны, дефицит таурина может стать причиной изменений дислипидемии, антикоагулянтной и фибринолитической активности крови, эндотелиальной дисфункции, снижения функциональной активности лейкоцитов, дегенерации сетчатки глаза, кардиопатии, нарушения роста и развития [7 - 9]. Устранение дефицита таурина у лабораторных животных в эксперименте улучшает состояние и прогноз выживания [10]. Сообщается о терапевтических эффектах таурина при эпилепсии, тканевой ишемии, метаболическом синдроме, диабете, сердечно-сосудистых и гинекологических заболеваниях, сепсисе, алкоголизме, заболеваниях желудочно-кишечного тракта [11 - 13]. Таурин оказывал благоприятное действие на состояние больных, получавших метотрексат [9,14], на сосуды курильщиков [15], больных стеатогепатитом, алкогольным гепатитом 16. Кроме того, указывается на снижение уровня таурина в организме больных туберкулезом крыс в эксперименте [19].
Применение таурина для лечения и профилактики лекарственно-индуцированного поражения печени в клинической практике не изучено, что и определило актуальность представленного исследования.
Цель исследования - изучить возможности патогенетической коррекции лекарственно-индуцированных поражений печени у больных, получающих специфическую противотуберкулезную химиотерапию.
Материалы и методы
Дизайн исследования: сравнительное проспективное открытое рандомизированное исследование в параллельных группах, в котором приняли участие 80 больных туберкулезом легких с лекарственно-индуцированным поражением печени, развившимся на фоне специфической химиотерапии по 1-му стандартному режиму, с отрицательными результатами анализов на маркеры вирусных гепатитов и не злоупотребляющие алкоголем по анамнезу. Пациенты были рандомизированы на четыре группы по 20 человек: I группа дополнительно получала в течение 3 месяцев таурин (Дибикор) 500 мг 2 раза в день; II группа - комбинацию таурина (Дибикор) 500 мг 2 раза в день и урсодеоксихолевой кислоты (УДХК) (Урсосан) 250 мг 2 раза в день в течение 3 месяцев; III группа - УДХК (Урсосан) 250 мг 2 раза в день. IV группе назначался экстракт плодов расторопши пятнистой (Карсил (Sopharma, Болгария)) в суточной дозе до 420 мг - по 1-4 драже 3 раза/сут, при необходимости дезинтоксикационная терапия по стандартам лечения, преднизолон, плазмаферез. Контрольную группу составили 20 пациентов с синдромом раздраженной кишки, сопоставимых по полу и возрасту.
Диагноз туберкулеза легких устанавливался на основании данных ретгенографии органов грудной клетки, клинической картины заболевания, бактериологического и микроскопического анализа мокроты. Диагноз лекарственного поражения печени устанавливали по критериям Guidelines in the Recognition and Prevention of Hepatotoxicity in Clinical Practic, 2001 при повышении АлАТ в два раза выше нормы в условиях отсутствия альтернативных клинических диагнозов. Для оценки вероятности связи поражения печени с приемом противотуберкулезных препаратов использовали критерий Roussel Uclaf Causality Assessment Method (RUCAM) [20].
Результаты и обсуждение
В ходе исследования проводился регулярный биохимический лабораторный контроль функции печени. Уровень щелочной фосфатазы изменялся недостоверно в течение всего срока наблюдения во всех группах (р>0,05). Наблюдалась тенденция к повышению концентрации конъюгированного и неконъюгированного билирубина на фоне противотуберкулезной терапии, однако эти изменения носили недостоверный характер (р>0,05). Статистически значимой динамике были подвержены только уровни АлАТ и АсАТ, данные представлены в таблице 1. Из таблицы 1 видно, что в I группе на фоне терапии таурином наблюдалось достоверное снижение уровня трансаминаз (р<0,01), но показатели оставались выше нормы, и вынужденная отмена противотуберкулезных препаратов была у 15% больных (χ 2 = 3,243, р = 0,0717). Во II группе удалось добиться достоверного снижения уровня АлАТ и АсАТ до нормальных значений (р<0,001), благодаря чему химиотерапия была сохранена у 95% больных этой группы (χ 2 = 1,026, р = 0,311). В III группе применение УДХК достоверно снизило уровень трансаминаз (р<0,01), но показатели оставались выше нормы у 16 пациентов (80%), у 4 больных (20%) наблюдалось их дальнейшее повышение, что привело к отмене химиотерапии (χ 2 = 3,75, р = 0,05). В IV группе наблюдалось статистически не значимое снижение уровня ферментов (р>0,05), противотуберкулезная терапия была отменена у 75% пациентов этой группы (χ 2 = 24,0, р = 0,0001).
Таблица 1. Эффективность разных схем терапии лекарственно-индуцированных поражений печени у больных туберкулезом легких
| АсАТ (M±m) | АлАТ (M±m) | |
| I группа (противотуберкулезная терапия + таурин) (n = 20) | ||
| До лечения После лечения Достоверность | 114,1±17,7 43,8±6,8 t = 3,71, р | 121,8±19,8 44,2±7,9 t = 3,64, р |
| II группа (противотуберкулезная терапия + таурин + УДХК) (n = 20) | ||
| До лечения После лечения Достоверность | 117,7±14,9 36,0±8,1 t = 4,82, р | 134,6±15,9 38,2±9,2 t = 5,25, р |
| III группа (противотуберкулезная терапия + УДХК) (n = 20) | ||
| До лечения После лечения Достоверность | 103,9±18,1 46,4±6,3 t = 3,00, р | 123,8±17,2 48,7±6,8 t = 4,06, р |
| IV группа (противотуберкулезная терапия + экстракт расторопши) (n = 20) | ||
| До лечения После лечения Достоверность | 101,8±18,6 59,3±8,6 t = 2,07, р>0,05 | 109,2±18,9 64,9±10,1 t = 2,07, р>0,05 |
Изученные препараты эффективно купировали клинические проявления лекарственного поражения печени: диспептического, астеновегетативного синдромов и гепатомегалии. Однако группы отличалась по срокам нормализации синдромов. Данные представлены в таблице 2, где показатели групп, принимавших таурин и УДХК, даны в сравнении с IV группой.
Таблица 2. Скорость купирования клинических синдромов лекарственного поражения печени у больных туберкулезом
| Синдромы | Скорость купирования (сутки) | Достоверность |
| I группа (противотуберкулезная терапия + таурин) (n = 20) | ||
| Диспепсический Астеновегетативный Гепатомегалия | 3,5±0,3 6,2±0,4 7,3±0,5 | t = 2,20, р t = 2,29, р t = 2,12, р |
| II группа (противотуберкулезная терапия + таурин + УДХК) (n = 20) | ||
| Диспепсический Астеновегетативный Гепатомегалия | 3,2±0,2 5,2±0,5 7,1±0,5 | t = 3,13, р t = 3,59, р t = 2,40, р |
| III группа (противотуберкулезная терапия + УДХК) (n = 20) | ||
| Диспепсический Астеновегетативный Гепатомегалия | 3,7±0,4 6,4±0,5 7,5±0,5 | t=1,59, р>0,05 t=1,72, р>0,05 t=1,84, р>0,05 |
| IV группа (противотуберкулезная терапия + экстракт расторопши) (n = 20) | ||
| Диспепсический Астеновегетативный Гепатомегалия | 4,6±0,4 7,5±0,4 8,8±0,5 | |
Из таблицы 2 видно, что купирование клинических проявлений лекарственно-индуцированного поражения печени наступало статистически значимо раньше у больных I и II групп, получавших Дибикор.
Оценка иммунологической эффективности разных схем терапии показала, что при успешном лечении поражения печени абсолютное количество лимфоцитов CD3, CD4 и CD16 и иммуннорегуляторный индекс повышаются, а CD8 снижается по сравнению с исходными данными (табл. 3). Максимальный иммунодулирующий эффект наблюдался во II группе.
Таблица 3. Динамика уровня Т-лимфоцитов у больных туберкулезом на фоне лечения лекарственно-индуцированного поражения печени у больных туберкулезом
| Показатель | Контроль (n = 20) | I группа (n = 20) | II группа (n = 20) | III группа (n = 20) | IV группа (n = 20) |
| Зрелые Т-лимфоциты CD3 | |||||
| До лечения После лечения | 1687±42 | 1454±39 1526±37 | 1462±36 1572±39* | 1487±38 1521±37 | 1472±35 1492±33 |
| Т-хелперы/индукторы CD4 | |||||
| До лечения После лечения | 1068±27 | 863±27 933±28 | 881±27 978±29* | 879±25 914±28 | 867±28 892±27 |
| Цитотоксические Т-лимфоциты супрессоры/киллеры CD8 | |||||
| До лечения После лечения | 525±24 | 706±26 657±27 | 713±27 639±25* | 704±24 669±27 | 701±24 689±23 |
| Натуральные киллеры CD16 | |||||
| До лечения После лечения | 225±14 | 149±14 183±15 | 152±16 197±13* | 158±14 176±12 | 152±18 169±14 |
| Иммуно-регуляторный индекс CD4/CD8 | |||||
| До лечения После лечения | 2,03±0,14 | 1,22±0,1 1,420±0,15 | 1,235±0,14 1,530±0,16 | 1,248±0,15 1,366±0,17 | 1,236±0,1 1,294±0,13 |
* - изменения достоверны (р<0,05).
Заключение
Таким образом, включение таурина в комплексную терапию лекарственно-индуцированного поражения печени позволяет быстрее купировать клинические синдромы: диспепсический - на 1,4 сут, астеновегетативный - на 2,3 сут, гепатомегалию - на 1,7 сут и снижает сроки стационарного лечения больных туберкулезом на 20,1 сут. Комбинация таурина и УДХК оказывает иммуномодулирующие влияние: снижая концентрацию цитокинов: ИЛ-4 - на 30,05%, ИЛ-6 - на 36,61%, ФНО-α - на 49,19% и CD8 - на 10,42%, и повышая количество CD3 - на 7,55%, CD4 - на 10,93%, CD16 - на 29,52%, иммунорегуляторный индекс на 24,39%.
Г. Б. Соколова, доктор медицинских наук, профессор НИИ фтизиопульмонологии ММА им. И. М. Сеченова Основным принципом химиотерапии больных туберкулезом в России является своевременное назначение противотуберкулезных препаратов. Кроме того, химиотерап
Основным принципом химиотерапии больных туберкулезом в России является своевременное назначение противотуберкулезных препаратов. Кроме того, химиотерапия должна быть индивидуальной, контролируемой, комбинированной, длительной, адекватной и регулярной.
Противотуберкулезные препараты (ПТП), применяемые в России:
А — препараты первой категории: изониазид, рифампицин, рифабутин, пиразинамид, этамбутол;
Б — препараты второй категории: фтивазид, стрептомицин, канамицин, амикацин, капреомицин, протионамид (этионамид), циклосерин, ломефлоксацин (максаквин), солютизон (тиацетазон);
В — многокомпонентные препараты с фиксированными дозами: фтизоэтам (изониазид + этамбутол), фтизопирам (изониазид + пиразинамид), трикокс, рифатер, майрин (изониазид + рифампицин + пиразинамид), изопродиан (изониазид + протионамид + дапсон), майрин-П (изониазид + рифампицин + пиразинамид + этамбутол).
При распределении больных по категориям учитываются следующие параметры: новый случай заболевания (впервые выявленный) с бактериовыделением или без него, рецидив заболевания (ранний или поздний) с бактериовыделением или без него, хронический туберкулез с бактериовыделением или без него.
Планирование химиотерапии проводится с учетом клинической формы туберкулеза, его распространенности и лекарственной резистентности возбудителя, наличия сопутствующих заболеваний (хронические неспецифические воспалительные заболевания органов дыхания, сахарный диабет, заболевания желудочно-кишечного тракта, печени, почек, сердечно-сосудистой и центральной нервной системы).
При назначении противотуберкулезных препаратов учитывается: фенотип ацетилирования изониазида (И) и скорость его экскреции, влияние этих факторов на фармакокинетику других ПТП; особенности взаимодействия лекарственных препаратов на фармакокинетическом и микробиологическом уровнях; необходимо использование новых препаратов, оказывающих антимикробное действие на лекарственно-устойчивые микобактерии туберкулеза (МБТ).
В зависимости от фенотипа ацетилирования И и скорости его экскреции определяется величина суточной дозы препарата и кратность его приема (для быстрых и медленных ацетиляторов, но с ускоренной экскрецией И — 15 мг/кг в два приема, для медленных — 5 мг/кг в один прием). Строгое соблюдение дозировки И в зависимости от фенотипа его ацетилирования и скорости экскреции препятствует развитию вторичной лекарственной устойчивости к препарату. По данным обследования противотуберкулезных учреждений России (1250 больных), несоблюдение принципа адекватного дозирования И явилось главной причиной развития вторичной устойчивости МБТ к нему в 48,9 % случаев.
При изучении фармакокинетики рифампицина (Р) установлено, что ее вариабельность зависит от фенотипа ацетилирования И. Высокая и стабильная концентрация Р в сыворотке крови характерна для медленных ацетиляторов, более низкая концентрация — для быстрых ацетиляторов и самая низкая — для медленных, но с резко ускоренной экскрецией. Выявлено, что вариабельность концентрации Р объясняется различной скоростью его экскреции при разных типах ацетилирования И. Низкая концентрация Р у быстрых и медленных, но с ускоренной экскрецией ацетиляторов является причиной развития вторичной лекарственной резистентности МБТ к антибиотику (в 27,4% случаев).
Было доказано, что пиразинамид (П) значительно замедляет экскрецию И и Р у быстрых ацетиляторов и практически не влияет на нее у медленных. Это увеличивает концентрацию И и Р в крови у быстрых ацетиляторов, повышает их терапевтический эффект и предупреждает развитие к ним резистентности МБТ.
Выявленная нами закономерность позволяет не только повысить терапевтический эффект основных ПТП (И и Р), но и предупредить развитие к ним резистентности МБТ.
Изониазид замедляет экскрецию этамбутола (Э), повышая его концентрацию и сохраняя ее в течение 48 часов на терапевтическом уровне. Это позволяет рекомендовать прием Э в интермиттирующем варианте.
На моделях туберкулезной инфекции in vivo и в культуре легочной ткани изучено комбинированное действие ПТП на микобактерии туберкулеза. Результаты представлены в табл. 1.
На основании исследований, проведенных в области клинической и экспериментальной фармакологии, были разработаны индивидуальные лечебные режимы комбинированной химиотерапии туберкулеза легких в зависимости от фенотипа ацетилирования, распространенности и тяжести процесса, от наличия или отсутствия лекарственно-резистентных МБТ.
При разработке лечебных режимов учитывали наиболее эффективные комбинации ПТП, суточные дозы, способы, время и кратность их введения, продолжительность этапов лечения и организационные формы химиотерапии.
Некоторые варианты режимов лечения больных туберкулезом представлены в табл. 2-8.
Майрин-П и майрин применяются в терапии туберкулеза в острой фазе лечения и фазе долечивания у впервые выявленных больных, выделяющих лекарственно-чувствительные микобактерии туберкулеза.
Достоинством многокомпонентных препаратов с фиксированными дозами является научнообоснованный подбор наиболее эффективных противотуберкулезных средств, что позволяет упростить схему лечения (однократный суточный прием), избежать монотерапии и проводить контролируемую химиотерапию.
Показаниями для назначения ПТП в интермиттирующем режиме являются: нетяжелые лекарственно-чувствительные формы туберкулеза, использование препаратов пролонгированного действия (рифабутин, ломефлоксацин, этамбутол с изониазидом), стационарный и амбулаторный этапы лечения.
Индивидуализированные режимы в терапии лекарственно-резистентного туберкулеза
Разработаны критерии прогноза резистентности МБТ к ПТП до получения данных микробиологических исследований на лекарственную устойчивость (табл. 5).
Высокий процент совпадений ожидаемой и действительной лекарственной устойчивости МБТ у групп больных, представленных в табл. 5, свидетельствует о необходимости при планировании режимов химиотерапии использовать препараты и их сочетания, активно действующие на устойчивые к ПТП микобактерии туберкулеза.
Таким образом, индивидуальный подход к назначению химиотерапии в зависимости от особенностей фармакокинетики ПТП, их взаимодействия, характера туберкулезного процесса позволяет достичь негативации мокроты у больных с лекарственно-чувствительным и лекарственно-резистентным туберкулезом легких в 95,5–99,3% и в 86,4–87,9% случаев соответственно за 6 месяцев лечения. Закрытие полостей распада за весь период лечения достигается в среднем у 81,9% больных с лекарственно-чувствительными формами туберкулеза, а с лекарственно-резистентными формами — у 71,4%.
В случаях отсутствия положительной динамики процесса в течение 2–4 месяцев терапии ставится вопрос о хирургическом лечении.
Приложения
- Индивидуализированная химиотерапия туберкулеза легких - Врезка 1
Вернуться к статье
| Препараты | И | Р | Рб | П | Э | Пр | Л | С | К | Ц |
| И | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 2 | 2 | 2 | |
| Р | 3 | 3 | 3 | 3 | 0 | 2 | 2 | 3 | ||
| Рб | 3 | 3 | 3 | 3 | 0 | 2 | 2 | 3 | ||
| П | 3 | 3 | 3 | 1 | 1 | 3 | 2 | 2 | 2 | |
| Э | 3 | 3 | 2 | 2 | 1 | 3 | 1 | 1 | 3 | |
| Пр | 3 | 3 | 3 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 2 | |
| Л | 3 | 0 | 0 | 3 | 3 | 3 | 1 | 1 | 3 | |
| С | 2 | 2 | 2 | 2 | 1 | 1 | 1 | 2 | ||
| К | 2 | 2 | 2 | 2 | 1 | 1 | 1 | 2 | ||
| Ц | 2 | 3 | 3 | 2 | 3 | 2 | 3 | 2 | 2 | |
| 3 — синергизм (взаимное усиление химиотерапевтической активности) 2 — аддиция (суммарное химиотерапевтическое действие) 1 — индифференция (отсутствие взаимного влияния) 0 — антагонизм (взаимное ослабление химиотерапевтического действия) | ||||||||||
| Лекарственный режим: И+Р+С+П | Доза, мг/кг | Способ введения | Часы приема | Кратность введения | Сроки лечения, мес. |
| Фаза интенсивного лечения (стационар) | |||||
| Изониазид | 5 | Внутрь или парентерально | 10:00 после еды ежедневно | 1 раз в сутки | 6 |
| Рифампицин | 10 | Внутрь | 8:30 натощак | 1 раз в сутки ежедневно | 4-6 |
| Стрептомицин | 15 | Внутримышечно | 10:00-11:00 | Ежедневно | 2 |
| Пиразинамид | 30 | Внутрь | 14:00 после еды | 1 раз в сутки через день | 6 |
| Фаза продолжения лечения (амбулаторно, санаторий, дневной стационар) | |||||
| Изониазид | 10 | Внутрь | 10:00 и 18:00 после еды | В 2 приема через день | 2-4 |
| Пиразинамид | 30 | Внутрь | 14:00 после еды | 1 раз в сутки через день | 2-4 |
| или этамбутол | 30 | Внутрь | 17:00 до еды | 1 раз в сутки через день | 2-4 |
| Лекарственный режим: И +Р+ С+П +Э | Доза, мг/кг | Способ введения | Часы приема | Кратность введения | Сроки лечения, мес. |
| Фаза интенсивного лечения (стационар) | |||||
| Изониазид | 10 и 5 | Парентерально и внутрь | 10:00 и 18:30 после еды | 2 раза в сутки ежедневно | 4 (далее 2 мес. только внутрь) |
| Рифампицин | 10 | Внутрь | 8:30 натощак | 1 раз в сутки ежедневно | 6 |
| Стрептомицин | 16 | Внутримышечно | 10:00-11:00 | Ежедневно | 3 |
| Пиразинамид | 25 | Внутрь | 10:00 после еды | 1 раз в сутки ежедневно | 6 |
| Этамбутол | 30 | Внутрь | 17:30 до еды | Через день | 6 |
| Фаза продолжения лечения (амбулаторно, санаторий, дневной стационар) | |||||
| Изониазид | 15 | Внутрь | 10:00 и 18:00 после еды | 2 раза в сутки через день | 3-4 |
| Пиразинамид | 30 | Внутрь | 10:00 после еды | 1 раз в сутки через день | 3-4 |
| Этамбутол | 30 | Внутрь | 17:00 до еды | 1 раз в сутки через день | 3-4 |
| Лекарственный режим | Доза, мг/кг | Способ введения | Часы приема | Кратность введения | Сроки лечения, мес. |
| Фаза интенсивного лечения (стационар) | |||||
| Майрин-П (И+Р+П+Э) | 10 (дозируется по рифампицину) | Внутрь | 8:30, натощак | 1 раз в сутки ежедневно | 4 |
| Фаза продолжения лечения (амбулаторно, дневной стационар, санаторий) | |||||
| Майрин (И+Р+П) | 10 (дозируется по рифампицину) | Внутрь | 8:30, натощак | 1 раз в сутки ежедневно или через день | 2-4 |
| Критерии | Группы больных | Совпадение, % |
| Эпидемиологические | Лица, контактирующие с больными туберкулезом | 64,8 |
| Социальные | Освободившиеся из заключения, бомжи, алкоголики, наркоманы | 78,0 |
| Клинико-рентгенологические | Остро прогрессирующие формы туберкулеза | 59,8 |
| Отсутствие эффекта за 1 мес. лечения | Больные с разными формами туберкулеза | 86,7 |
| Микробиологические | Больные с массивным бактериовыделением | 49,9 |
| Лекарственные режимы | Доза мг/кг | Способ введения | Часы приема | Кратность введения | Сроки лечения, мес |
| Фаза интенсивного лечения (стационар) | |||||
| Пиразинамид | 25 | Внутрь | 10:00 после еды | 1 раз в сутки ежедневно | 6 |
| Протионамид | 12,5 | Внутрь | 10:00, 14:00 или 10:00, 14:00 и 18:30 после еды | 2 или 3 раза в сутки ежедневно | 6 |
| Канамицин | 16 | Внутримышечно | 10:00 | 1 раз в сутки ежедневно | 3 |
| Максаквин | 13,5 | Внутрь | 10:00 и 18:30 после еды | 2 раза в сутки ежедневно | 3 |
| Фаза продолжения лечения (амбулаторно, санаторий, дневной стационар) | |||||
| Рифабутин | 5 | Внутрь | 14:00 после еды | 1 раз в сутки ежедневно | 3 |
| Пиразинамид | 25 | Внутрь | 14:00 после еды | 1 раз в сутки ежедневно | 3 |
| Этамбутол | 25 | Внутрь | 17:30 до еды | 1 раз в сутки ежедневно | 3 |
| Лекарственный режим: Рб+Пр+П+К/А+Ц | Доза,мг/кг | Способ введения | Часы приема | Кратность введения | Сроки лечения, мес. |
| Фаза интенсивного лечения (стационар) | |||||
| Рифабутин | 5 | Внутрь | 14:00 после еды | 1 раз в сутки ежедневно | 6 |
| Протионамид | 12,5 | Внутрь | 10:00, 14:00 или 10:00, 14:00 и 18:30 после еды | 2 или 3 раза в сутки ежедневно | 6 |
| Пиразинамид | 25-30 | Внутрь | 10:00 после еды | 1 раз в сутки ежедневно | 6 |
| Канамицин или амикацин | 16 | Внутримышечно | 10:00 | 1 раз в сутки ежедневно | 3-4 |
| Циклосерин | 12,5 | Внутрь | 10:00, 14:00, 18:30 после еды | 3 раза в сутки ежедневно | 3-4 |
| Фаза продолжения лечения (амбулаторно, дневной стационар, санаторий) | |||||
| Рифабутин | 5 | Внутрь | 14:00 после еды | 1 раз в сутки ежедневно | 3 |
| Пиразинамид | 25-30 | Внутрь | 10:00 после еды | 1 раз в сутки ежедневно | 3 |
| Протионамид | 12,5 | Внутрь | 10:00, 14:00 или 10:00, 14:00 и 18:30 после еды | 2 или 3 раза в сутки ежедневно | 3 |
| Лекарственный режим: И+Л+Пр+Э+П+К/А | Доза, мг/кг | Способ введения | Часы приема | Кратность введения | Сроки лечения, мес |
| Фаза интенсивной терапии (стационар) | |||||
| Изониазид | 10 и 5 | Парентерально и внутрь | 10:00 и 18:30 после еды | 2 раза в сутки ежедневно | 6 |
| Ломефлоксацин | 13,5 | Внутрь | 10:00 и 18:30 после еды | 2 раза в сутки ежедневно | 3 |
| Протионамид | 12,5 | Внутрь | 10:00, 14:00, 18:30 после еды | 3 раза в сутки ежедневно | 6 |
| Этамбутол | 25 | Внутрь | 17:30 до еды | 1 раз в сутки ежедневно | 6 |
| Пиразинамид | 25 | Внутрь | 10:00 после еды | 1 раз в сутки ежедневно | 6 |
| Канамицин или амикацин | 16 | Внутримышечно | 10:00 | 1 раз в сутки ежедневно | 3-4 |
| Фаза продолжения лечения (амбулаторно, дневной стационар, санаторий) | |||||
| Пиразинамид | 25 | Внутрь | 10:00 после еды | 1 раз в сутки ежедневно | 3 |
| Этамбутол | 25 | Внутрь | 17:30 до еды | 1 раз в сутки ежедневно | 3 |
| Протионамид | 12,5 | Внутрь | 10:00, 14:00, 18:30 после еды | 3 раза в сутки ежедневно | 3 |
Подписывайтесь на нашу email рассылку и оставайтесь в курсе самых важных медицинских событий
Читайте также: