Таблетки от туберкулеза изониазид стоит ли их давать детям
Обновлено: 13.05.2024
вспомогательные вещества: лактоза, крахмал картофельный, повидон, кальция стеарат.
Описание
Таблетки белого или белого с кремовым оттенком цвета плоскоцилиндрической формы, с риской и фаской (для обеих дозировок).
Фармакотерапевтическая группа
Противотуберкулезные препараты. Гидразиды. Изониазид
Код АТХ J04AC01
Фармакологические свойства
Фармакокинетика
Препарат хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта. При приеме с пищей всасывание и биодоступность снижаются. Максимальная концентрация препарата в крови обнаруживается через 1-4 ч после приема внутрь, в течение
6-24 ч после приема разовой дозы он находится в крови в бактериостатической концентрации. Препарат легко проникает через гематоэнцефалический барьер и обнаруживается в различных тканях и жидкостях организма. Связывание с белками плазмы очень низкое (0-10%). Препарат метаболизируется в печени, выводится, в основном, почками, небольшое количество через кишечник. Период полувыведения (Т1/2) Изониазида в плазме крови при быстром ацетилировании - 0,5-1,6 ч, при медленном - 2-4 ч, при почечной недостаточности - 2-5 ч, при тяжелой почечной недостаточности - 5-7 ч.
Изониазид обладает высокой бактерицидной, бактериостатической активностью, по отношению к микобактериям туберкулеза.
Изониазид действует на активно размножающиеся микобактерии туберкулеза и менее эффективен по отношению к бактериям, находящимся в покое.
Механизм действия связан с подавлением синтеза миколиевых кислот, входящих в состав клеточной стенки микобактерий. Другие микроорганизмы и клетки микроорганизма не содержат миколевых кислот, чем объясняется высокая избирательность производных изоникотиновой кислоты.
Показания к применению
все формы активного туберкулеза у взрослых и детей, в т. ч. туберкулезного менингита (в составе комбинированной терапии)
профилактика туберкулеза у лиц, находящихся в контакте с больными туберкулезом
профилактика туберкулеза у лиц, находящихся в близком контакте с положительной кожной реакцией (более 5 мм) на туберкулин и рентгенологическими данными, указывающими на не прогрессирующий туберкулез
профилактика туберкулеза у детей младше 4 лет с положительной реакцией на туберкулин (более 10 мм) и повышенным риском диссеминации
Способ применения и дозы
Взрослым внутрь после еды по 300 мг 1 раз в сутки или 15 мг/кг/сут 2-3 раза в неделю (как определено схемой терапии). Максимальная разовая доза – 600 мг.
Детям старше 5 лет внутрь после еды по 10-20 мг/кг 1 раз в сутки или по 20-40 мг/кг 2-3 раза в неделю (как определено схемой терапии). Длительность зависит от установленной категории.
С целью профилактики взрослым и детям старше 5 лет внутрь после еды по 5-10 мг/кг/сут в 2 приема в течение 2 мес. Максимальная суточная доза - 300 мг.
Суточную дозу и длительность лечения устанавливают индивидуально в зависимости от характера и формы заболевания, степени инактивации и переносимости.
При тяжелой форме легочно-сердечной недостаточности, выраженном атеросклерозе, ИБС и артериальной гипертензии не следует назначать в дозах больше 10 мг/кг.
Применять по назначению врача.
Побочные действия
головная боль, головокружение
сухость во рту, тошнота, рвота, гипербилирубинемия, продромальные симптомы гепатита (потеря аппетита, тошнота или рвота, необычная усталость или слабость), повышение активности печеночных трансаминаз, токсический гепатит
эозинофилия, кожная сыпь
энцефалопатия, эйфория, амнезия
неврит или атрофия зрительного нерва, периферический неврит и полиневрит, парестезия, паралич конечностей, судороги, в т. ч. генерализованные, учащение судорожных припадков у больных эпилепсией, интоксикационный психоз
повышение системного и легочного АД, усиление ишемии миокарда у пожилых пациентов, боль в области сердца, стенокардия, агранулоцитоз, гемолиз (при дефиците глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы), сидеробластная или апластическая анемия, тромбоцитопения
гинекомастия, меноррагия, дисменорея
Противопоказания
гиперчувствительность, в т. ч. к этионамиду, пиразинамиду, ниацину
эпилепсия и другие заболевания, сопровождающиеся склонностью к судорожным припадкам
токсический гепатит в анамнезе вследствие приема производных гидразида изоникотиновой кислоты (фтивазид и др.)
наследственная непереносимость фруктозы, лактозы, дефицит лактазы и синдром глюкозогалактозной мальабсорбции
ранее перенесенный полиомиелит
заболевания зрительного и периферических нервов
нарушения функции печени и почек
беременность и период лактации
детский возраст до 5 лет
Не следует назначать Изониазид в дозах свыше 10 мг/кг/сут при:
легочно-сердечной недостаточность III степени
гипертонической болезни II–III стадии
распространенном атеросклерозе, заболеваниях нервной системы
псориазе, экземе в период обострения, микседеме
хронической почечной недостаточности
гепатите в период обострения, циррозе печени.
Лекарственные взаимодействия
При необходимости изониазид назначают в комбинации с другими противотуберкулезными препаратами: антибиотиками, сульфаниламидами (кроме циклосерина).
При комбинировании изониазида с парацетамолом или энфлураном увеличивается образование неорганического фтористого метаболита, обладающего нефротоксичным действием, возрастает гепатототоксичность.
При одновременном применении с этанолом, повышается гепатотоксичность изониазида, ускоряется его метаболизм.
При одновременном применении с теофиллином, снижается метаболизм последнего, что может привести к повышению его концентрации в крови.
Изониазид снижает метаболические превращения и повышает концентрацию в крови алфентанила, повышает гепатотоксичность рифампицина, в сочетании с пиридоксином снижает опасность развития периферических невритов. Усиливает действие производных кумарина и индандиона, бензодиазепинов, карбамазепина, теофиллина, поскольку снижает их метаболизм за счет активации системы цитохрома P450. Подавляет метаболизм фенитоина, что приводит к повышению его концентрации в крови и усилению токсического эффекта (может потребоваться коррекция режима дозирования фенитоина, особенно у больных с медленным ацетилированием изониазида).
Снижает концентрацию кетоконазола в крови.
Циклосерин и дисульфирам усиливают неблагоприятные центральные эффекты изониазида.
Антацидные ЛС замедляют всасывание и снижают концентрацию изониазида в крови (антациды следует принимать не ранее чем через 1 ч после приема изониазида).
С осторожностью следует комбинировать с потенциально нейро-, гепато- и нефротоксичными ЛС из-за опасности усиления побочного действия.
Особые указания
Во избежание быстрого развития устойчивости Micobacterium tuberculosis изониазид применяют в комбинации с другими противотуберкулезными средствами.
Не рекомендуется применять в дозе более 10 мг/кг при тяжелых формах сердечно-легочной недостаточности и артериальной гипертензии, ВИЧ инфекции, ишемической болезни сердца, распространенном атеросклерозе, заболеваниях нервной системы, бронхиальной астме, псориазе, экземе в фазе обострения, микседеме.
Изониазид метаболизируется в печени путем ацетилирования до неактивных метаболитов. Степень ацетилирования детерминирована генетическими факторами. В связи с неодинаковой степенью метаболизма перед применением целесообразно определять скорость его инактивации по содержанию активного вещества в крови и моче. У пациентов, у которых наблюдается быстрая инактивация, изониазид применяют в более высоких дозах.
Во время лечения следует избегать употребления алкоголя.
Риск токсичности изониазида повышается при тяжелой почечной недостаточности (клиренс применения менее 10 мл/мин).
Во время лечения регулярное проведение офтальмологического обследования.
Лечение изониазидом следует сочетать с приемом витамина В6 (внутрь 60-100 мг через 2 ч после инъекции изониазида, или в/м 100-150 мг/сут через 30 мин после инъекции), глутаминовой кислоты (1-1.5 г/сут), витамина В1 (в/м 1 мл 5 %-ного раствора тиамина хлорида или 1 мл 6 %-ного раствора тиамина бромида) и натриевой соли АТФ с целью профилактики периферической нейропатии и других побочных явлений со стороны нервной системы.
Следует соблюдать максимально возможные интервалы между введениями изониазида и стрептомицина, принимать изониазид не менее чем за 1 ч до приема антацидов.
Употребление в пищу сыра и рыбы на фоне приема изониазида может сопровождаться ощущением жара или ознобом, покраснением и зудом кожи, сердцебиением, потливостью, головной болью, головокружением вследствие нарушения изониазидом метаболизма тирамина и гистамина.
Беременность и период лактации
Применение возможно только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Изониазид проникает через плаценту, выделяется с грудным молоком. При беременности и в период лактации назначают в дозе не более 10 мг/кг.
Особенности влияния на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами
Вопрос о возможности занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций, следует решать только после оценки индивидуальной реакции пациента на препарат.
Передозировка
Симптомы: расстройства желудочно-кишечного тракта, головокружение, боли в животе, расстройства мочевыводящих путей, выделение белков с мочой; при тяжелых отравлениях: судороги эпилептиформного типа, с потерей сознания и расстройством дыхания.
Лечение: промывание желудка, дать больному солевое слабительное, применить форсированный диурез (ощелачивание мочи), ранний гемодиализ. В качестве антидота вводят внутривенно витамин В6 (10 мл 5 %-ного раствора). Диализ назначают, если судороги и ацидоз не купировались с витамином В6, диазепамом и натрия гидрокарбонатом. Применяют эфирно-кислородный наркоз с миорелаксантами, аппаратное дыхание. Симптоматическое лечение.
Форма выпуска
По 10 таблеток в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной или аналогичной импортной и фольги алюминиевой печатной лакированной или аналогичной импортной.
По 1000 таблеток в контейнеры или банки из полимерных материалов для лекарственных средств с натягиваемой или навинчивающейся пластмассовой крышкой и контролем вскрытия. На контейнеры или банки наклеивают этикетки из бумаги этикеточной или писчей.
Первичные упаковки вместе с соответствующим количеством инструкций по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в ящик из гофрированного картона.
Условия хранения
Хранить в сухом, защищенном от света месте при температуре не выше 25 ºС.
Ежегодно в мире регистрируется около 9 млн. новых случаев туберкулеза. Около 1 млн. (11%) приходится на детей в возрасте до 15 лет.
Из них 75% регистрируется в 22 странах с высокой распространенностью туберкулеза, что составляет примерно 80% случаев туберкулеза у детей, которые регистрируются в мире. В целом, в разных странах на долю детей приходится от 3 до 25% и более случаев от общего количества лиц, заболевших туберкулез [5].
Основным методом комплексного лечения больных туберкулезом является этиотропная (антимикобактерильная) терапия. К наиболее эффективным препаратам принадлежит изониазид, который применяется как в комплексном комбинированном лечении больных, так и при проведении химиопрофилактики [3, 4].
Профилактическое лечение, как способ предотвращения туберкулеза, применяется во всем мире. Схемы химиопрофилактики отличаются преимущественно длительностью лечения и колеблются от 3-х до 12-и месяцев в разных странах. Изониазид (и его аналоги) - единственный препарат, который применяется самостоятельно без сочетания с другими противотуберкулезными препаратами [4, 5].
В Украине контингенты детей группы риска, которые находятся под наблюдением детского фтизиатра, проходят соответствующие обследование и, в подавляющем большинстве, профилактическое лечение, составляют ежегодно около 200 тыс. человек. Учитывая длительность лечения и возрастные особенности ребенка, важным есть применение удобной формы препарата [2].
В лечении больных используются преимущественно изониазид отечественных производителей: таблетированные формы, раствор для парентерального применения и изониазид в сиропе. Последний все шире применяется в педиатрической практике.
Изониазид особенно активен против штаммов бацилл ТБ, которые быстро размножаются и находятся в стенках полости в богатой кислородом среде, при нейтральном рН. Изониазид ингибирует ДНК-зависимую РНК-полимеразу и тормозит синтез миколевых кислот клеточной стенки микобактерии туберкулеза (МБТ). Препарату присуща высокая бактериостатическая и бактерицидная активность по отношению к МБТ - их рост задерживается при концентрации изониазида 0,03 мкг / мл. M. tuberculosis и M. tuberculosis и M. Bovis высокочувствительные к изониазиду, он слабо влияет на возбудителей других инфекционных заболеваний.
Препарат хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта, легко проникает через гематоэнцефалический барьер, в спинномозговую жидкость, плевральный выпот, асцитическую жидкость, мокроту, слюну, легкие, кожу, казеозные массы. Время достижения максимальной концентрации в крови (Т max) составляет 1-4 часа. Связывание с белками плазмы крови составляет до 10%. Объем распределения 0,56-0,76 л / кг. Туберкулостатическая концентрация после приема в разовой дозе сохраняется в течение 6-24 часов. Проникает через плаценту и экскретируется с грудным молоком.
Изониазид наиболее эффективен при свежих острых процессах, показан для лечения активных форм туберкулеза различной локализации у взрослых и детей как основной препарат.
В терапевтических дозах изониазид хорошо переносится больными. В редких случаях может наблюдаться возникновения побочных реакций: головокружение, тошнота, рвота, гастрит; иногда - повышенная утомляемость, головная боль, нарушение сна, парестезии, у детей - возбуждение; в отдельных случаях возможны нарушения функции печени, кожные сыпи, зуд кожи, эозинофилия, повышение температуры, боль за грудиной; в единичных случаях возможно развитие гинекомастии, дисменореи в связи со стимуляцией коры надпочечников.
Изониазид противопоказан при наличии повышенной чутвительности к нему. Осторожно следует назначать препарат больным эпилепсией, а также при других заболеваниях, сопровождающихся склонностью к судорогам; в случае перенесенного ранее полиомиелита; нарушении функции почек и печени; выраженном атеросклерозе. Прием препарата в дозе выше 10 мг / кг противопоказан при беременности, легочно-сердечной недостаточности III степени, гипертонической болезни II-III степени, ишемической болезни сердца, распространенном атеросклерозе, заболеваниях нервной системы, бронхиальной астме, псориазе, экземе в фазе обострения, хронической почечной недостаточности, гепатите в фазе обострения, циррозе печени, микседеме.
Сравнительное исследование эффективности и безвредности сиропной формы препарата проводилось в 60 детей больных туберкулезом легких в возрасте от 6 до 18 лет в соответствии с требованиями, предъявляемыми Государственным фармакологическим центром МЗ Украины к таким исследованиям. Изучение проводились путем открытого сравнительного, параллельного клинического исследования. В 30 детей основной группы применяли отечественый препарат - Изониазид, сироп 100 мг / 5 мл. Контрольную группу составили 30 детей, также больных туберкулезом легких, которые получали препарат Изониазид, сироп 50 мг / 5 мл фирмы "Pharma-scence Inc." (Канада) также в комплексной терапии.
Пациенты основной группы принимали Изониазид, сироп в дозе по 10 мг / кг (или 0,5 мл / кг) 1 раз в сутки после завтрака ежедневно в течение 2-х мес. Пациенты контрольной группы получали референтный препарат Изониазид, сироп также в дозе 10 мг / кг (или 1,0 мл / кг) 1 раз в сутки после завтрака ежедневно в течении 2-х мес.
Сироп изониазида назначали в комплексной терапии совместно с другими антимикобактериальными средствами, а именно - рифампицином и пиразинамид.
Исследуемые препараты назначали пациентам в составе комплексной терапии, которая включала патогенетические препараты в возрастной дозе: витамин В 6 (пиридоксина гидрохлорид), кислота глутаминовая, витамин В 1 (тиамина хлорид), натриевая соль аденозинтрифосфорной кислоты (АТФ), гепатопротекторным средство на основе силимарина. Во время исследования не разрешалось назначения: гепато-и нейротоксических препаратов, антибиотиков, сульфаниламидов, непрямых коагулянтов, бензодиазепинов, фенитоина, карбамазепина, теофиллина, ингибиторов МАО.
Всех пациентов по принципу случайности распределили в основную (30 человек) и контрольную (30 человек) группы, идентичные по полу, возрасту, месту проживания, длительностью заболевания и степенью проявления основных клинических признаков.
Пациенты, их родители (опекуны) давали информированное согласие на участие в исследованиях и потом адекватно сотрудничали с врачами в течение всего периода лечения и обследования.
Наблюдение и обследование больных выполняли поэтапно: скрининг (первые 2-3 дня при поступлении в клинику) и весь период лечения (60 дней): 1-3, 15, 30, 45, 60-й дни. Периодичность исследований и регистрация данных проводилась в соответствии с разработанной схемой.
Все данные обследования вносились в историю болезни и индивидуальную регистрационную форму. После обследования включали в исследование детей с подтвержденным диагнозом туберкулеза легких и проверки на соответствие критериям включения / исключения, которые приведены выше.
Согласно протоколу исследований, оценку эффективности исследуемого препарата проводили по следующим критериям:
— основные - динамика клинических проявлений туберкулеза (субъективные симптомы и жалобы пациентов, объективные данные, лабораторные тесты); динамика рентгенологических данных;
—вторичные - динамика бактериовыделения по данным микробиологического исследования мокроты или промывных вод бронхов (в МБТ-положительных пациентов).
Оценку эффективности препарата проводили с использованием вышеуказанных критериев по общепринятой шкале эффективности: препарат эффективен - препарат неэффективен.
Шкалу распределения признаков градуировали в баллах согласно степени их выраженности: 0 - отсутствие признака, 1 - слабая степень выраженности или просто наличие признака (в случаях градации "есть-нет"), 2 - умеренная степень выраженности, 3 - значительная степень выраженности.
Переносимость препарата оценивали на основании субъективных жалоб и ощущений пациента и объективных данных, полученных исследователем. Учитывали динамику лабораторных показателей, а также частоту возникновения и характер побочных реакций. Особенное внимание уделяли следующим признакам: тошнота, рвота, расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта, боли в области желудка, нарушения функции печени, раздражительность, возбуждение, головокружение, головная боль, эйфория, нарушение формулы сна, парестезии, ощущение биения сердца, боль за грудиной, аллергические (эозинофилия, зуд и сыпь на коже, повышение температуры тела), периферические невриты, психозы, гинекомастия, меноррагии, гепатит. Переносимость препарата оценивали по объективным данным в соответствии со шкалой оценки переносимости препарата (переносимость - хорошая, удовлетворительная, неудовлетворительная).
В анализ эффективности включали пациентов, получивших полный курс лечения исследуемыми препаратами. Те пациенты, в которых было допущено любое нарушение требований протокола исследования (критерий включения / выключения, схема лечения и т.п.), в анализ эффективности и переносимости исследуемых препаратов не включались.
Статистическую обработку полученных данных проводили параметрическими методами с применением критерия Стьюдента, если распределение переменных в вариационных рядах отвечал нормальному закону. В других случаях использовали непараметрические методы и критерий Уилкоксона [5].
Изучение динамики клинических признаков туберкулеза в процессе лечения выявило заметные позитивные сдвиги на 30-й день лечения изониазидом в комплексе с другими препаратами. На 60-й день лечения в 87,6% больных состояние значительно улучшилось.
По результатам рентгенологического обследования большинство детей имели процесс в фазе инфильтрации, треть - фазу распада и четверть пациентов - фазу обсеменения. В динамике лечения существенной разницы между группами по этим показателям не выявили. Под влиянием лечения на 60-й день исследования отмечалось рассасывание большинства очагов отсева и уменьшение размеров участков деструкции в легких у (70,0 ± 8,3)% больных основной группы и в (63,3 ± 7,9)% детей контрольной, P> 0,05. При этом частота заживления полостей распада и рассасывания очагов обсеменения составила в основной группе по 6,7%, в контрольной - по 3,3% соответственно, P> 0,05. Выраженная положительная рентгенологическая динамика на конец 2-го месяца наблюдения в виде существенного рассасывания инфильтратов в легких отмечалось у (90,0 ± 9,5)% детей основной и в (86,7 ± 9,3)% лиц контрольной групп, P> 0,05. То есть, полученные данные свидетельствуют об одинаковой эффективности исследуемого и референтного препаратов.
После проведенного лечения, как в основной, так и в контрольной группах, достоверно снизилось количество эозинофилов и лейкоцитов в периферической крови, нормализовалась СОЭ, выросло содержание лимфоцитов.
По данным клинического и биохимического исследования, оба препарата никакого негативного воздействия на почки и печень не оказывали.
Микробиологическое исследование мокроты также проводилось в декретованные сроки. Так, перед началом лечения микобактерии туберкулеза выделяли 2 (6,7%) больных основной и 1 (3,3%) пациента контрольной группы. При контрольном обследовании в декретованные сроки бактериовыделителей не было.
Препарат, который изучался, хорошо переносился большинством пациентов и давал положительный клинический эффект. Переносимость лечения определена как хорошая у 25 (83,3%) пациентов контрольной группы и в 29 (96,7%) лиц основной группы (Р> 0,05); как удовлетворительная - у 4 (13,3% ) детей контрольной группы и у 1 (3,3%) ребенка основной группы (пациент № 14), Р> 0,05; неудовлетворительная (тошнота) - в 1 (3,3%) ребенка контрольной группы. В основной группе неудовлетворительного восприятия лекарств не наблюдалось. Возможных осложнений и выраженных побочных реакций у больных основной и контрольной групп не было, что свидетельствует о низкой токсичность препаратов.
+ Данные проведенного исследования позволяют рекомендовать применение отечественного препарата Изониазид, сироп 100 мг / 5мл как высокоэффективного медикаментозного средства в лечении детей, больных туберкулезом.
Препарат может быть рекомендован для проведения химиопрофилактики туберкулеза и лечения осложнений БЦЖ.
ЛИТЕРАТУРА
1. Лапач С. Н., Чубенко А. В., Бабич П. Н. Статистические методы в медико-биологических исследованиях с использованием Excel.— К.: МОРИОН, 2000 — 319 с.
2. Туберкулез у детей и подростков: Руководство / Под ред. О. И. Король, М. Э. Лозовской — Санкт-Петербург: Питер, 2005— 432 с.
3. Фещенко Ю. І., Мельник В. М. Медичні аспекти боротьби з туберкульозом // Укр. пульмонол. журн. — 2005— № 2. — С. 5–8.
4. Фещенко Ю. І., Мельник В. М., Ільницький І. Г. Основи клінічної фтизіатрії: Керівництво для лікарів (в 2-х томах). К.-Л.: Атлас, 2007. — 1168 с.
5. Guidelines for national tuberculosis programmes of the management of tuberculosis in children.. — WHO, 2006.
Таблетки плоскоцилиндрические, с риской и фаской, белого или почти белого цвета.
Состав лекарственного средства
действующее вещество: pyrazinamide;
1 таблетка содержит пиразинамида 0,5 г;
вспомогательные вещества: крахмал кукурузный, кремния диоксид коллоидный безводный, кальция стеарат, кислота стеариновая, натрия кроскармеллоза.
Фармакотерапевтическая группа
Антибактериальные средства для системного применения. Противотуберкулезные средства. Пиразинамид.
Код АТС: J04A K01.
Фармакологические свойства
Фармакодинамика. Пиразинамид проявляет туберкулостатическое действия в условиях in-vitro только при слабокислом значении pH среды. Рост микобактерий туберкулеза в моноцитах in-vitro полностью ингибируется при концентрации пиразинамида 12,5 мкг/мл.
Пиразинамид активен только при кислом значении pH, поэтому проявляет антимикробное действие в основном в отношений микобактерий туберкулеза, расположенных внутри клетки. Именно эти бактерии, которые, вероятно, являются ответственными за развитие микробной устойчивости, и, следовательно, прекращения возникновения рецидивов после химиотерапии. Пиразинамид имеет низкую бактериальную активность по сравнению с изониазидом. Считается, что при их использовании в комбинации, изониазид является ключевым бактерицидным средством, в то время как пиразинамид играет роль стерилизующего агента, действующего на отдельные штаммы бактерий, проявляя ингибирующие свойства в кислой среде внутри макрофагов или стенках туберкулезных полостей.
Фармакокинетика. Быстро и полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта. Связывание с белками плазмы составляет 10–20 %. Максимальная концентрация в крови достигается через 2 ч и составляет около 35 мкг/мл в дозе 1,5 г и 66 мкг/мл в дозе 2 г.
Хорошо проникает в разные органы и ткани, в том числе в головной мозг. В печени образует активный метаболит – пиразиноевую кислоту, которая затем окисляется в 5-гидроксипиразиноевую кислоту с потерей микостатического действия. Время полувыведения – 8–10 часов. Выводится преимущественно почками путем клубочковой фильтрации (3 % – в неизмененном виде, 33 % – в виде пиразиноевой кислоты, 36 % – в виде других метаболитов).
Показания к применению
Лекарственное средство показано для лечения пациентов с активной формой туберкулеза, вызванной Mycobacterium tuberculosis. Пиразинамид не активен в отношении атипичных микобактерий. Препарат должен применяться только в сочетании с другими противотуберкулезными средствами.
Способ применения и дозировка
Лекарственное средство принимают внутрь, до еды или через 2 часа после приема пищи, запивая достаточным количеством жидкости (стакан воды).
Ежедневная доза зависит от массы тела. Препарат принимают один раз в день, в случае неудовлетворительной переносимости пиразинамид назначают в 2–3 приема.
Суточная доза для лиц старше 60 лет, а также для лиц с массой тела меньше 50 кг, составляет 1–1,5 г (не более 3 таблеток в день).
Взрослые с массой тела 50–70 кг: 1,75–2 г (не более 4 таблеток в день);
более 70 кг: 2–2,5 г (не более 4–5 таблеток в день);
Детям старше 6 лет назначают по 0,03–0,04 г/кг массы тела в сутки. Максимальная суточная доза – 1,5 г (3 таблетки).
Возможно назначение по схеме 3 раза в неделю (интермиттирующий прием) из расчета 0,03–0,04 г/кг/сут. Максимальная доза – 2,5 г 3 раза в день.
Курс лечения составляет от 6 месяцев до 2 лет.
Пациенты с ослабленным иммунитетом
У пациентов с иммунодефицитными состояниями возможно присутствие мультиустойчивых штаммов микобактерий туберкулеза (М. tuberculosis). Всегда необходимо производить посевы мокроты, чтобы определить тип микроорганизма и его лекарственную чувствительность.
Пациентам, инфицированным М. Tuberculosis с подтвержденной чувствительностью к противотуберкулезным препаратам первого ряда, должен быть назначен стандартный шестимесячный курс лечения; после завершения лечения пациенты должны подвергаться тщательному контролю. Режим дозирования может быть изменен, если инфекция вызвана резистентными микроорганизмами и необходима консультация специалиста.
Побочное действие
Врач должен проинформировать пациента о возможных побочных эффектах и первичных мерах борьбы с ними.
Со стороны желудочно-кишечного тракта: диспептические явления – чаще всего тошнота и рвота. Повышение активности печеночных трансаминаз; тяжелые реакции при применении обычных доз отмечаются редко, как правило, у лиц с печеночной патологией. Возможна клиническая желтуха.
Со стороны кожи и подкожной жировой клетчатки: редко – пеллагра (поражение кожи, диарея, психические нарушения).
Со стороны эндокринной системы: очень редко – нарушение функции надпочечников.
Со стороны мочевыделительной системы: интерстициальный нефрит; в единичных случаях – миоглобинурическая почечная недостаточность вследствие рабдомиолиза. Дизурия. Гиперурикемия, сопровождающаяся артралгиями и миалгиями, поскольку основной метаболит – пиразиноевая кислота – ингибирует почечную экскрецию мочевой кислоты. Вследствие этого иногда необходимо назначение аллопуринола.
Со стороны нервной системы: головокружение, головная боль, нарушение сна, повышенная возбудимость, депрессии; в единичных случаях – галлюцинации, судороги, спутанность сознания.
Со стороны крови: тромбоцитопения, сидеробластная анемия, вакуолизация эритроцитов, порфирия, гиперкоагуляция, спленомегалия.
Аллергические реакции: кожные высыпания, зуд.
Другие: гиперурикемия, обострение подагры; в единичных случаях – фотосенсибилизация, гипертермия, акне, повышение концентрации сывороточного железа.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к активному веществу и другим ингредиентам препарата; тяжелые нарушения функции печени, острая подагра, острая порфирия, препарат противопоказан кормящим матерям.
Передозировка
Симптомы. При передозировке может наблюдаться нарушение функции печени, гиперурикемия (повышение содержания мочевой кислоты).
Лечение. Необходимо принять меры по освобождению желудка от содержимого, при необходимости провести промывание.
Специфического антидота не существует. Должны быть предприняты общие вспомогательные меры. Необходимо тщательно контролировать функцию печени, использовать диету с высоким содержанием углеводов и низким содержанием жиров. Следует проявлять осторожность, чтобы исключить воздействие на пациента других потенциальных гепатотоксичных средств, включаю алкоголь.
Могут быть назначены бензодиапины, если есть доказательства стимуляции центральной нервной системы.
Для коррекции гиперурикемии может быть назначен пробенецид.
Период полураспада пиразинамида в плазме крови составляет примерно 9–10 часов.
Меры предосторожности
Лекарственное средство может применяться только в случае возможности тщательного ежедневного наблюдения и доступности выполнения частого лабораторного контроля функциональных проб печени и определения мочевой кислоты в крови.
Исследования перед назначением лечения должно включать in-vitro-тесты последних выделенных от пациента культур М. Tuberculosis на чувствительность к обычным противотуберкулезным препаратам.
Побочные эффекты при приеме лекарственного средства возникают, в первую очередь, со стороны печени и варьируются от бессимптомного повышения функциональных тестов печени до тяжелых клинических проявлений заболевания печени; поэтому контроль функции печени, особенно определение содержания аспартаттрансферазы (АсТ) и аланинтрансферазы (АлТ), должен проводиться до начала терапии, а затем каждые две-четыре недели в процессе лечения. Лечение пиразинамидом должно быть прекращено в случае проявления признаков гепатоцеллюлярного повреждения. Пациентам и их близким необходимо разъяснить, как распознать признаки заболевания печени, а также рекомендовать прекратить лечение и немедленно обратится к врачу в случае возникновения таких симптомов, как персистентные тошнота, рвота, дискомфорт или желтуха.
Если лечение протекает удовлетворительно и пациент чувствует себя хорошо, то очень важно принимать препарат регулярно и завершить полный курс лечения.
Пиразинамид задерживает экскрецию уратов почками, что может проявляться как гиперурикемия, обычно без признаков подагры.
При наличии симптомов нарушения функции печени или гиперурикемии (острая подагра) лечение необходимо прекратить. У пациентов с почечной недостаточностью может происходить накопление пиразинамида в организме.
Пиразинамид необходимо осторожно назначать больным с сахарным диабетом, потому что лечение диабета может осложниться во время терапии Пиразинамидом.
У больных порфирией Пиразинамид может вызвать острые приступы порфирии.
Пиразинамид необходимо осторожно назначать пациентам с известной гиперчувствительностью к этионамиду, изониазиду, ниацину или другим химически подобным лекарствам, потому что такие пациенты могут оказаться гиперчувствительными также к пиразинамиду.
Применение в период беременности или кормления грудью
Несмотря на то, что нет данных о вредном воздействии Пиразинамида на плод, риск не может быть исключен. Беременные могут принимать Пиразинамид лишь в том случае, если потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода. Препарат противопоказан кормящим женщинам. В случае необходимости применения лекарственного средства грудное вскармливание рекомендуется прекратить.
Дети. Пиразинамид в данной дозировке назначают детям в возрасте от 6 лет.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами
В период лечения пиразинамидом следует воздерживаться от управления автотранспортом и выполнения работ с потенциально опасными механизмами, требующими повышенной концентрации внимания и скорости психомоторных реакций.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Пациентам необходимо воздерживаться от приема алкогольных напитков во время лечения Пиразинамидом, так как он может усилить вредное действие алкоголя.
Параллельное применение Пиразинамида и изониазида может уменьшить концентрацию изониазида в сыворотке, особенно у пациентов с замедленным метаболизмом изониазида.
Параллельный прием Пиразинамида и этионамида увеличивает риск поражений печени, особенно у больных с сахарным диабетом. Во время лечения комбинацией этих лекарств необходим более частый, чем обычно, контроль функции печени. Если возникнут какие-либо признаки нарушения функции печени, лечение такой комбинацией лекарств необходимо прекратить.
Пиразинамид снижает метаболизм циклоспорина, вследствие чего снижает уровень циклоспорина в сыворотке. У пациентов, лечащихся циклоспорином, уровни циклоспорина в сыворотке необходимо контролировать от начала терапии пиразинамидом и после ее прекращения.
Параллельное применение Пиразинамида и фенитоина может увеличить концентрацию фенитоина в сыворотке и, соответственно, могут возникнуть признаки интоксикации фенитоином. Пиразинамид может уменьшать эффективность препаратов, применяемых для лечения подагры, и средств, которые способствуют выведению мочевой кислоты из организма (аллопуринол, колхицин, пробенецид, сульфинпиразон). Это может повысить уровни мочевой кислоты в сыворотке пациентов, которые болеют подагрой и лечатся Пиразинамидом. Для контроля гиперурикемии может понадобиться изменить дозирование этих медикаментов, если препараты против подагры и те, которые способствуют выведению мочевой кислоты, применяются совместно с Пиразинамидом.
Совместное применение Пиразинамида и аллопуринола может уменьшать метаболизм метаболитов Пиразинамида. Метаболизм Пиразинамида при этом существенно не изменяется.
Зидовудин может значительно уменьшать уровень пиразинамида в сыворотке и увеличить риск анемии.
Пиразинамид мешает проведению тестов Ацетест® и Кетостикс®, потому что он окрашивает пробу в красно-коричневый цвет.
Пиразинамид может мешать определению концентрации железа в сыворотке при помощи устройства Феррохем(R) II.
Условия хранения и срок годности
Для лекарственного препарата не требуются специальные условия хранения. Для защиты от действия влаги и света хранить в оригинальной упаковке. Хранить в недоступном для детей месте!
Срок годности – 3 года. Не применять препарат после окончания срока годности, указанного на упаковке.
Каждая ампула (5 мл) содержит действующего вещества - изониазида - 500 мг, вспомогательное вещество – вода для инъекций.
Описание
Фармакологическое действие
Противотуберкулезное средство; действует бактерицидно. Изониазид активен в отношении вне- и внутриклеточных Mycobacterium tuberculosis, прежде всего в отношении активно делящихся. Изониазид угнетает синтез миколиевых кислот, входящих в состав клеточной стенки микобактерий.
Фармакокинетика
Связь с белками незначительная - до 10 %. Объем распределения – 0,57-0,76 л/кг. Хорошо распределяется по всему организму, проникая во все ткани и жидкости, включая цереброспинальную, плевральную, асцитическую; высокие концентрации создаются в легочной ткани, почках, печени, мышцах, слюне и мокроте. Проникает через плацентарный барьер и в грудное молоко.
Выводится в основном почками: в течение 24 ч выводится 75 – 95 % препарата, в основном в форме неактивных метаболитов - N-ацетилизониазида и изоникотиновой кислоты. При этом у "быстрых ацетиляторов" содержание N-ацетилизониазида составляет 93 %, а у "медленных" - не более 63 %. Небольшие количества выводятся с фекалиями. Препарат удаляется из крови во время гемодиализа; 5-ти часовой гемодиализ позволяет удалить из крови до 73 % лекарственного средства.
Показания к применению
Туберкулез (любой локализации, у взрослых и детей, лечение и профилактика, в составе комбинированной терапии).
Противопоказания
Гиперчувствительность, лекарственный гепатит и печеночная недостаточность (на фоне предшествующего лечения изониазида), заболевания печени в стадии обострения.
С осторожностью
Алкоголизм, печеночная недостаточность, почечная недостаточность, судорожные припадки, возраст старше 35 лет, длительный прием других ЛС, отмена терапии изониазидом в анамнезе, периферическая нейропатия, ВИЧ-инфекция, декомпенсированные заболевания сердечно-сосудистой системы (хроническая сердечная недостаточность, стенокардия, артериальная гипертензия), беременность (не назначать в дозе выше 10 мг/кг), гипотиреоз.
Способ применения и дозы
Дозу и длительность лечения устанавливают индивидуально, в зависимости от характера и формы заболевания.
Внутримышечно - по 5-12 мг/кг/сут, кратность применения – 1-2 раза в сутки.
Внутривенно (при распространенных формах туберкулеза легких, при массивном бактериовыделении и при невозможности приема внутрь) - по 10-15 мг/кг/сут, продолжительность инъекции - 30-60 с. После введения необходимо соблюдать постельный режим в течение 1 -1,5 ч.
В период беременности и при тяжелой форме легочно-сердечной недостаточности, выраженном атеросклерозе, ишемической болезни сердца и артериальной гипертензии не следует назначать в дозах больше 10 мг/кг.
Побочное действие
Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, парестезии, онемение конечностей, периферическая нейропатия; редко - чрезмерная утомляемость или слабость, раздражительность, эйфория, бессонница, неврит зрительного нерва, полиневрит, токсический психоз, изменение настроения, депрессия, нарушение памяти. У больных эпилепсией могут учащаться припадки.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: сердцебиение, стенокардия, повышение артериального давления.
Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, гастралгия, токсический гепатит, повышение активности АЛТ, АСТ, гипербилирубинемия, билирубинурия, желтуха; редко – токсический гепатит.
Со стороны органов кроветворения: агранулоцитоз, гемолитическая, сидеробластная или апластическая анемия, тромбоцитопения, эозинофилия.
Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд, гипертермия, артралгия, лимфаденопатия, васкулит.
Со стороны обмена веществ: гиповитаминоз В6, пеллагра, гипергликемия, метаболический ацидоз, гинекомастия.
Местные реакции: раздражение в месте инъекции.
Прочие: очень редко - меноррагии, склонность к кровотечениям и кровоизлияниям.
Передозировка
Симптомы появляются в течение 0,5-3 ч после введения: тошнота, рвота, головокружение, смазанная речь, нарушение зрения, зрительные галлюцинации. При выраженной передозировке: респираторный дистресс-синдром, угнетение центральной нервной системы быстро переходящее из ступора в кому, тяжелые некупируемые судороги, тяжелый метаболический ацидоз, ацетонурия, гипергликемия.
Лечение: при выраженной передозировке (80-150 мг/кг) недостаточная терапия приводит к нейротоксичности с летальным исходом. При адекватной терапии прогноз благоприятный.
При бессимптомной передозировке: активированный уголь, промывание желудка. При приеме в дозе более 80 мг/кг в той же дозе в/в вводят пиридоксин, если доза принятого изониазида неизвестна, то взрослым в/в вводят 5 г пиридоксина, детям - 80 мг/кг в течение 30-60 мин.
При клинических проявлениях: адекватная вентиляция, поддержание деятельности сердечно-сосудистой системы, профилактика аспирации желудочного содержимого. Если доза принятого изониазида известна, в/в болюсно вводят то же количество пиридоксина в течение 3-5 мин. Если доза принятого изониазида неизвестна, то взрослым в/в вводят 5 г пиридоксина, детям - 80 мг/кг. Если судороги не прекращаются, дозу можно повторить. Редко приходится назначать дозу более 10 г. Максимальная безопасная доза пиридоксина при передозировке изониазидом неизвестна. При неэффективности пиридоксина назначают диазепам.
Необходимо контролировать содержание электролитов, мочевины, глюкозы и парциального давления газов в крови. При развитии метаболического ацидоза натрия гидрокарбонат может усилить гиперкапнию (необходим постоянный мониторинг).
Диализ назначают, если судороги и ацидоз не купировались пиридоксином, диазепамом и натрия гидрокарбонатом.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
При комбинировании с парацетамолом возрастает гепато- и нефротоксичность; изониазид индуцирует систему цитохрома P450, в результате чего возрастает метаболизм парацетамола до токсичных продуктов.
Этанол повышает гепатотоксичность изониазида и ускоряет его метаболизм.
Снижает метаболизм теофиллина, что может привести к повышению его концентрации в крови.
Снижает метаболические превращения и повышает концентрацию в крови алфентанила.
Циклосерин и дисульфирам усиливают неблагоприятные центральные эффекты изониазида.
Повышает гепатотоксичность рифампицина.
Сочетание с пиридоксином снижает опасность развития периферических невритов.
С осторожностью следует комбинировать с потенциально нейро-, гепато- и нефротоксичными лекарственными средствами из-за опасности усиления побочного действия.
Усиливает действие производных кумарина и индандиона, бензодиазепинов, карбамазепина, теофиллина, поскольку снижает их метаболизм за счет активации системы цитохрома P450.
Глюкортикостероидные средства ускоряют метаболизм изониазида в печени и снижают активные концентрации его в крови.
Подавляет метаболизм фенитоина, что приводит к повышению его концентрации в крови и усилению токсического эффекта (может потребоваться коррекция режима дозирования фенитоина, особенно у больных с медленным ацетилированием изониазида).
При одновременном применении с энфлураном изониазид может увеличивать образование неорганического фтористого метаболита, обладающего нефротоксичным действием.
Снижает концентрацию кетоконазола в крови.
Повышает концентрацию вальпроевой кислоты в крови (необходим контроль концентрации вальпроевой кислоты; может потребоваться коррекций режима дозирования).
Особенности применения
В некоторых случаях во время лечения развивается фатальный лекарственный гепатит, который может возникнуть даже после нескольких месяцев окончания применения. Риск повышается с возрастом (наибольшая частота в возрастной группе 35-64 лет), особенно при ежедневном употреблении этанола. Поэтому ежемесячно необходимо контролировать функцию печени, лицам старше 35 лет функцию печени дополнительно исследуют перед началом лечения. Кроме употребления этанола дополнительными факторами риска являются хронические заболевания печени, парентеральное применение ЛС и послеродовый период; при данных обстоятельствах контроль функции печени (лабораторный и клинический) следует проводить чаще. Пациенты должны быть проинформированы о необходимости сообщать о любых проявлениях поражения печени (необъяснимая анорексия, тошнота, рвота, потемнение мочи, желтуха, сыпь, парестезии кистей и стоп, слабость, утомляемость или лихорадка длительностью более 3 дней, боли в животе, особенно в правом подреберье). В этих случаях изониазид немедленно отменяют.
Пациентам, ранее перенесшим изониазидный гепатит, назначают альтернативные противотуберкулезные ЛС. При необходимости возобновления терапии, ее начинают после полного разрешения клинических и лабораторных признаков гепатита с последующим постоянным контролем функции печени. При любых признаках рецидива изониазид немедленно отменяют. У пациентов с острыми заболеваниями печени профилактический прием изониазида следует отложить.
Для замедления развития микробной устойчивости назначают совместно с другими противотуберкулезными лекарственными средствами.
В связи с разной скоростью метаболизма перед применением изониазида целесообразно определять скорость его инактивации (по динамике содержания в крови и моче). При быстрой инактивации изониазид применяют в более высоких дозах.
При риске развития периферического неврита (пациентам старше 65 лет, больным сахарным диабетом, беременным женщинам, больным с хронической почечной недостаточностью, больным алкоголизмом, при нарушении питания, сопутствующей противосудорожной терапии) рекомендуется назначение 10-25 мг/сут пиридоксина.
Во время лечения следует избегать употребления сыра (особенно швейцарского или чеширского), рыбы (особенно тунца, сардинеллы, скипджека), поскольку при одновременном употреблении их с изониазидом возможно возникновение реакций (гиперемия кожи, зуд, ощущение жара или холода, сердцебиение, повышенное потоотделение, озноб, головная боль, головокружение), связанных с подавлением активности моноаминоксидазы и диаминоксидазы и приводящих к нарушению метаболизма тирамина и гистамина, содержащихся в рыбе и сыре.
Следует иметь в виду, что изониазид может вызывать гипергликемию с вторичной глюкозурией; тесты с восстановлением Cu 2+ могут быть ложноположительными, а на ферментные тесты на глюкозу препарат не влияет.
Лабораторные показатели - аланинаминотрансфераза, аспартатаминотрансфераза, концентрация билирубина в сыворотке крови могут транзиторно повышаться без клинических проявлений.
Читайте также: