Валтрекс при цитомегаловирусной инфекции

Обновлено: 07.05.2024

В последнее десятилетие характер серьезной медико-социальной проблемы приобрели оппортунистические инфекции вследствие их широкого распространения и крайне неблагоприятного влияния на уровень общего и репродуктивного здоровья населения [1,2,6,7]. Результаты проведенных исследований свидетельствуют о росте ЦМВ-инфекции при патологии генитального тракта у женщин [5,7]. Генерализованная форма цитомегаловирусной инфекции у женщин может проявляться в виде воспаления и эрозии шейки матки, внутреннего слоя матки, влагалища и яичников, а у мужчин генерализованная форма цитомегаловирусной инфекции поражает яички, околоушные железы, вызывает воспаление мочеиспускательного канала и неприятные ощущения при мочеиспускании. Так, цитомегалические клетки были выявлены, в соскобах шейки матки, цервикального канала, эндометрия, что свидетельствует о возможности ЦМВ вызывать эрозии шейки матки, цервициты, эндометриты. Гигантские ядерные включения обнаруживались и при исследовании кондилом [1,7]. Наиболее часто ЦМВИ органов малого таза возникает на фоне иммуносупрессии, выражающейся в дисбалансе регуляции иммунной системы, в том числе цитокиновой [3,4,5,7]. Способность вируса реплицироваться в клетках иммунной системы и индуцировать ее недостаточность является фоном для развития рецидивирующих бактериальных, грибковых и вирусных заболеваний.

Эффективное лечение цитомегалии сопряжено с определенными трудностями в выборе медикаментов. В арсенале врачей сегодня имеется несколько терапевтических средств - противовирусные препараты и человеческие иммуноглобулины [6,7]. До настоящего времени для лечения ЦМВИ наиболее широко использовались ацикловир и ганцикловир[2,6]. Высоким профилем безопасности обладает ацикловир, однако его действие на ЦМВ в 100 раз ниже, чем на ВПГ1/2 типа. Ганцикловир - характеризуется большей активностью против ЦМВ (в 50 раз), но выраженным токсическим эффектом [2,5]. В экспериментальных исследованиях доказано, что ганцикловир может угнетать сперматогенез и не исключается его канцерогенное воздействие на организм[9]. Во многих медицинских центрах мира проводиться пассивная иммунопрофилактика ЦМВИ с помощью иммуноглобулинов. При этом имеется достаточное количество работ, в которых дискутируется эффективность профилактического назначения иммуноглобулина у разных групп больных[2].

Все вышеперечисленное определяет необходимость поиска новых безопасных высокоэффективных препаратов обладающих противовирусным и иммуномодулирующим действием. Именно поэтому представляет интерес отечественный противовирусный препарат растительного происхождения Панавир, эффективный в отношении инфекций вызываемых разными ДНК- и РНК- содержащими вирусами (ЦМВ, ВПГ, ВПЧ). Руководствуясь инструкцией препарат может назначаться врачом при цитомегаловирусной инфекции, в том числе у пациенток с привычным невынашиванием беременности. Может применяться у женщин с хронической вирусной инфекцией и интерферонодефицитным состоянием на этапе подготовки к беременности. Характерными особенностями противовирусной активности Панавира является ингибирование синтеза вирусных белков, повышение жизнеспособности клеток, а так же индуцирование продукции IFN-a и IFN-y лейкоцитами.

Целью исследования явилось определение эффективности ректальных суппозиторий Панавир в лечении пациентов с ЦМВИ органов малого таза.

Материалы и методы

Под наблюдением находилось 30 больных с реактивацией ЦМВИ в органах малого таза, в возрасте от 20 до 40 лет. Диагностику ЦМВИ проводили при помощи исследования соскобов из уретры, вагины и цервикального канала с выявлением ДНК ЦМВ методом ампфликации нуклеиновых кислот ПЦР. Интерфероновый статус определяли в крови больных полученной из кубитальной вены. Забор материала для лабораторных исследований проводился до и через месяц после окончания лечения. Изучение эффективности, переносимости препарата проводилось на основании изучения: динамики показателей интерферонового статуса, отсутствия ДНК вируса цитомегалии в соскобах из урогенитального тракта после лечения и длительности ремиссии.

Панавир назначали, по 1 суппозиторию ректально на ночь. Процедура повторялась через день, 5 свечей на курс.

Результаты

При исследовании соскобов из урогенитального тракта при помощи ПЦР и ПЦР real time у всех больных выделены ДНК ЦМВ в клинически значимом титре, что свидетельствовало реактивации инфекции в нижних отделах органов малого таза.

При оценке показателей интерферонового статуса до лечения выявлены нарушения у всех 30 больных с цитомегаловирусной инфекцией органов малого таза.

Динамика показателей интерферонового статуса после терапии больных суппозиториями панавир

Показатели (Ме/мл)	До лечения (п=30)	После лечения (п=30)	Контрольная группа
сывороточный IFN	16,8±3,1*	6 ±2,0**	4,8 ±0,5
Продукция FN-a	24,2 ±2,6*	67,6 ±4,6**	89 ±1,5
Продукция IFN-y	12,4 ±2,7*	27,3 ± 2,66**	32,4 ±5,9

Частота выделения ДНК ЦМВ из эпителия урогенитального тракта после терапии больных суппозиториями панавир

Срок лечения	Число больных	ЦМВ не выявлен	ЦМВ выявлен
До лечения	30	0	30
После лечения	30	27	3

Через месяц после терапии суппозиториями панавир ДНК ЦМВ в соскобах из урогенитального тракта не обнаруживалась у 27 пациентов из 30.

При наблюдении за больными в период 60 дней после проведенного лечения ремиссия наблюдалась у 29 пациентов.

Выводы:

Литература

1. Прозоровский СВ., Тартаковский И.С. Возбудители оппортунистических инфекций - роль в инфекционной патологии человека и методы лабораторной диагностики. Клин. лаб. диаг. 1998; 2: 24, 33-5.
2. Чешек Н.И. Методическое пособие для врачей. Цитомегаловирусная инфекция. Эпидемиология, клиника, диагностика, лечение и профилактика. М, 2001, 3-5.
3. Белокрицкая Т.Е., Витковский Ю.А., Пономарева Ю.Н. Роль цитокинов в патогенезе нарушений иммунитета и гемостаза у больных с тяжелыми дисплазиями и раком шейки матки. Вопр. онкол. 2003; 49 (1): 51-4.
4. Краснопольский В. И., Радзинский В.Е., Буянова С.Н. Патология влагалища и шейки матки. М.: Медицина, 1997.
5. Козлова В.И., Пухнер А.Ф. Вирусные, хламидийные и микоплазменные заболевания гениталий. М., 1997; с. 536.
6.0shiro ВТ. Cytomegalovirus Infection in Pregnancy. In Protocols for Infectious Diseases in Obstetrics and Gynecology, 2nd ed. Mead PB, Hager WD, Faro S, eds.: BlackwellScience, 2000; 157-70.
7. Sweet RL, Gibbbs RS (eds.). Infectious Diseases of the Female Genital Tract, 3d ed.: Williams and Wilkins, 2005; 469-79.

Форма выпуска, упаковка и состав препарата Валтрекс ®

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, продолговатые, двояковыпуклые, без риски, c гравировкой "GX CF1" на одной стороне; ядро от белого до почти белого цвета.

1 таб.
валацикловира гидрохлорид*	556 мг,
что соответствует содержанию валацикловира	500 мг

Вспомогательные вещества**: целлюлоза микрокристаллическая - 70 мг, кросповидон - 28 мг, повидон К90 - 22 мг, магния стеарат - 4 мг, кремния диоксид коллоидный - 2 мг.

Состав пленочной оболочки: концентрат белого цвета (YS-1-18043) - около 14 мг (гипромеллоза - 9.48 мг, титана диоксид - 3.26 мг, макрогол 400 - 1.12 мг, полисорбат 80 - 0.14 мг).
Состав полировки: воск карнаубский - около 0.016 мг.

6 шт. - блистеры (7) - пачки картонные с контролем первого вскрытия.
10 шт. - блистеры (1) - пачки картонные с контролем первого вскрытия.

* фактическое количество присутствующего валацикловира гидрохлорида рассчитывают на основании фактора, обеспечивающего содержание 500 мг валацикловира в 1 таб.
** вода очищенная, используемая при гранулировании и формировании пленочной оболочки, удаляется во время соответствующего процесса сушки.

Фармакологическое действие

Валацикловир является противовирусным средством, представляет собой L-валиновый сложный эфир ацикловира. Ацикловир является аналогом пуринового нуклеозида (гуанина).

В организме человека валацикловир быстро и практически полностью превращается в ацикловир и валин предположительно под воздействием фермента валацикловиргидролазы.

Ацикловир является специфическим ингибитором вирусов герпеса с активностью in vitro против вирусов простого герпеса (ВПГ) (Herpes simplex) типов 1 и 2, варицелла-зостер вируса (ВЗВ) Varicella zoster, цитомегаловируса (ЦМВ), вируса Эпштейна-Барр (ВЭБ) и вируса герпеса человека типа 6. Ацикловир ингибирует синтез вирусной ДНК сразу после фосфорилирования и превращения в активную форму - ацикловиртрифосфат.

Первая стадия фосфорилирования требует активности вирус-специфических ферментов. Для ВПГ, ВЗВ и ВЭБ таким ферментом является вирусная тимидинкиназа, которая присутствует только в пораженных вирусом клетках. Частично селективность фосфорилирования поддерживается у цитомегаловируса опосредованно через продукт гена фосфотрансферазы UL97. Эта необходимость активации ацикловира специфическим вирусным ферментом в значительной степени объясняет его селективность. Процесс фосфорилирования ацикловира (превращение из моно- в трифосфат) завершается клеточными киназами.

Ацикловиртрифосфат конкурентно ингибирует вирусную ДНК-полимеразу и, будучи аналогом нуклеозида, встраивается в вирусную ДНК, что приводит к облигатному разрыву цепи, прекращению синтеза ДНК и, следовательно, к блокированию репликации вируса.

Резистентность к ацикловиру обычно обусловлена дефицитом тимидинкиназы, что приводит к чрезмерному распространению вируса в организме хозяина. В редких случаях снижение чувствительности к ацикловиру обусловлено появлением штаммов вируса с нарушением структуры вирусной тимидинкиназы или ДНК-полимеразы. Вирулентность этих разновидностей вируса напоминает таковую у его дикого штамма.

По результатам обширного исследования штаммов ВПГ и ВЗВ, отобранных у пациентов, получавших терапию ацикловиром или применявших его в целях профилактики, установлено, что вирусы с пониженной чувствительностью к валацикловиру встречаются крайне редко, но могут быть обнаружены в редких случаях у пациентов с тяжелым нарушением иммунитета, например, реципиентов трансплантата костного мозга или органа, пациентов получающих химиотерапию по поводу злокачественных новообразований, и у ВИЧ-инфицированных.

Валацикловир способствует купированию болевого синдрома: уменьшает его продолжительность и сокращает процент больных с болями, вызванными опоясывающим герпесом, включая острую постгерпетическую невралгию.

Фармакокинетика

После приема внутрь валацикловир хорошо всасывается из ЖКТ, быстро и почти полностью превращаясь в ацикловир и валин. Это превращение, вероятно, осуществляется ферментом печени валацикловиргидралазой.

При приеме валацикловира в дозе от 1000 мг биодоступность ацикловира составляет 54% и не снижается от приема пищи. Фармакокинетика валацикловира не является дозозависимой. Скорость и степень всасывания уменьшаются с увеличением дозы, приводя к менее пропорциональному увеличению С max в плазме крови но сравнению с терапевтическим диапазоном доз и снижению биодоступности при дозах выше 500 мг.

Таблица 1. Результаты оценки фармакокинетики ацикловира при приеме однократных доз валацикловира от 250 мг до 2000 мг здоровыми добровольцами с нормальной функцией печени

Фармако- кинетические параметры ацикловира		250 мг (N=15)	500 мг (N=15)	1000 мг (N=15)	2000 мг (N=8)
C max	мкмоль/л	9.78±1.71	15.0±4.23	23.1±8.53	36.9±6.36
C max	мкг/мл	2.20±0.38	3.37±0.95	5.20±1.92	8.30±1.43
T max	часы (ч)	0.75 (0.75-1.5)	1.0 (0.75-2.5)	2.0 (0.75-3.0)	2.0 (1.5-3.0)
AUC	ч×мкмоль/л	24.4±3,65	49.3±7.77	83.9±20.1	131±28.3
AUC	ч×мкг/мл	5.50±0.82	11.1±1.75	18,9±4,51	29,5±6,36

Значения С max и AUC отражают среднее стандартное отклонение.

Значения для Т max отражают медианное значение и диапазон значений.

C max валацикловира в плазме крови составляет лишь 4% от концентрации ацикловира, медиана времени ее достижения составляет от 30 до 100 мин после приема препарата. Через 3 ч после приема препарата концентрация валацикловира достигает уровня количественного определения или ниже.

Валацикловир и ацикловир имеют аналогичные фармакокинетические параметры после однократного и многократного приема. ВЗВ и ВПГ значительно не изменяют фармакокинетику валацикловира и ацикловира после приема валацикловира внутрь.

У пациентов с нормальной функцией почек T 1/2 ацикловира из плазмы крови после однократного или многократного приема валацикловира составляет около 3 ч. Менее 1% от принятой дозы валацикловира выводится почками в неизмененном виде. Валацикловир выводится из организма почками преимущественно в виде ацикловира (более 80% от принятой дозы) и метаболита ацикловира - CMMG.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции почек. Выведение адикловира коррелирует с функцией почек, экспозиция ацикловира увеличивается с увеличением степени тяжести почечной недостаточности. У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности средний T 1/2 ацикловира после применения валацикловира составляет около 14 ч по сравнению с примерно 3 ч при нормальной функции почек.

Пациенты с нарушением функции печени. Фармакокинетические данные показывают, что у пациентов с печеночной недостаточностью снижается скорость превращения валацикловира в ацикловир, но не степень данного превращения. T 1/2 ацикловира не зависит от функции печени.

Беременность. В исследовании фармакокинетики валацикловира и ацикловира на поздних сроках беременности установлено увеличение значения суточной AUC в стабильном состоянии при ежедневном приеме валацикловира в дозе 1000 мг/сут, которая примерно в 2 раза превышала AUC при приеме внутрь ацикловира в дозе 1200 мг/сут.

ВИЧ-инфекция. У пациентов с ВИЧ-инфекцией распределение и фармакокинетические характеристики ацикловира после перорального приема одной или нескольких доз 1000 мг или 2000 мг валацикловира остаются неизменными по сравнению со здоровым добровольцами.

Трансплантация органов. С max ацикловира у пациентов после трансплантации органов, получавших 2000 мг валацикловира 4 раза/сут была сопоставима или выше С max , наблюдаемой у здоровых добровольцев, получавших такую же дозу. Установленные суточные значения AUC могут быть охарактеризованы как заметно более высокие.

Ядро: от белого до почти белого цвета.

Фармакологическое действие

Фармакодинамика

В организме человека валацикловир быстро и полностью превращается в ацикловир и валин под воздействием фермента валацикловиргидролазы. Ацикловир обладает in vitro специфической ингибирующей активностью против вирусов простого герпеса (ВПГ) 1-го и 2-го типов, вируса ветряной оспы и опоясывающего герпеса (ВЗВ — варицелла-зостер вирус, Varicella zoster virus), ЦМВ , вируса Эпштейна-Барр (ВЭБ) и вируса герпеса человека 6-го типа. Ацикловир ингибирует синтез вирусной ДНК сразу после фосфорилирования и превращения в активную форму — ацикловиртрифосфат.

Первая стадия фосфорилирования требует активности вирусспецифических ферментов. Для ВПГ, ВЗВ и ВЭБ таким ферментом является вирусная тимидинкиназа, которая присутствует в пораженных вирусом клетках. Частичная селективность фосфорилирования сохраняется у ЦМВ и опосредуется через продукт гена фосфотрансферазы UL97. Активация ацикловира специфическим вирусным ферментом в значительной степени объясняет его селективность.

Процесс фосфорилирования ацикловира (превращение из моно- в трифосфат) завершается клеточными киназами. Ацикловиртрифосфат конкурентно ингибирует вирусную ДНК-полимеразу и, будучи аналогом нуклеозида, встраивается в вирусную ДНК , что приводит к облигатному разрыву цепи, прекращению синтеза ДНК и, следовательно, блокированию репликации вируса.

У пациентов с сохраненным иммунитетом ВПГ и ВЗВ с пониженной чувствительностью к валацикловиру встречаются крайне редко, но иногда могут быть обнаружены у пациентов с тяжелым нарушением иммунитета, например с трансплантатом костного мозга, у получающих химиотерапию по поводу злокачественных новообразований и ВИЧ-инфицированных.

Резистентность обычно обусловлена дефицитом тимидинкиназы, что приводит к чрезмерному распространению вируса в организме хозяина. Иногда снижение чувствительности к ацикловиру обусловлено появлением штаммов вируса с нарушением структуры вирусной тимидинкиназы или ДНК-полимеразы. Вирулентность этих разновидностей вируса напоминает таковую у его дикого штамма.

Фармакокинетика

После приема внутрь валацикловир хорошо всасывается из ЖКТ , быстро и почти полностью превращаясь в ацикловир и валин. Это превращение катализируется ферментом печени валацикловиргидралазой. После однократного приема валацикловира в дозе 250–2000 мг средняя C_max ацикловира в плазме у здоровых добровольцев с нормальной функцией почек составляет 10–37 мкмоль/л (2,2–8,3 мкг/мл), а среднее T_max — 1–2 ч. При приеме валацикловира в дозе от 1000 мг биодоступность ацикловира равна 54% и не зависит от приема пищи. C_max валацикловира в плазме составляет лишь 4% от концентрации ацикловира, среднее T_max валацикловира в плазме — 30–100 мин после приема дозы, предел количественного определения валацикловира в плазме достигается через 3 ч либо раньше. Валацикловир и ацикловир имеют аналогичные фармакокинетические параметры после приема внутрь.

Распределение

Степень связывания валацикловира с белками плазмы очень низка (всего 15%).

У пациентов с нормальной функцией почек T_1/2 ацикловира из плазмы после приема валацикловира составляет около 3 ч, а у пациентов с конечной стадией почечной недостаточности средний T_1/2 около 14 ч. Валацикловир выводится из организма почками преимущественно в виде ацикловира (более 80% дозы) и метаболита ацикловира 9-карбоксиметоксиметилгуанина, в неизмененном виде элиминируется менее 1% валацикловира.

Особые группы пациентов

Фармакокинетика валацикловира и ацикловира в значительной степени не меняется у пациентов, инфицированных ВПГ и ВЗВ.

На поздних сроках беременности суточный показатель AUC в равновесном состоянии после приема 1000 мг валацикловира был больше приблизительно в 2 раза, чем таковой при приеме ацикловира в дозе 1200 мг/сут.

У ВИЧ-инфицированных пациентов фармакокинетические параметры ацикловира после приема внутрь валацикловира в дозе 1000 или 2000 мг сопоставимы с параметрами, наблюдаемыми у здоровых добровольцев.

У реципиентов трансплантатов, получивших валацикловир в дозе 2000 мг 4 раза в сутки, C_max ацикловира была сопоставима или превышала концентрацию, наблюдаемую у здоровых добровольцев после приема тех же доз, при этом суточные показатели AUC были существенно выше.

Показания

лечение опоясывающего лишая (Herpes zoster) (препарат способствует купированию болевого синдрома, уменьшает его продолжительность и процент больных с болями, вызванными опоясывающим лишаем, включая острую и постгерпетическую невралгию);

лечение инфекций кожи и слизистых оболочек, вызванных ВПГ, включая впервые выявленный и рецидивирующий генитальный герпес (Herpes genitalis), а также лабиальный герпес (Herpes labialis);

профилактика (супрессия) рецидивов инфекций кожи и слизистых оболочек, вызванных ВПГ, включая генитальный герпес;

профилактика передачи генитального герпеса здоровому партнеру при приеме в качестве супрессивной терапии в сочетании с безопасным сексом.

Взрослые и подростки от 12 лет и старше:

профилактика ЦМВ-инфекции, а также реакции острого отторжения трансплантата (у пациентов с трансплантатами почек), оппортунистических инфекций и других герпес-вирусных инфекций (ВПГ, ВЗВ) после трансплантации органов.

Противопоказания

гиперчувствительность к валацикловиру, ацикловиру или любому другому компоненту препарата;

детский возраст до 12 лет при профилактике ЦМВ-инфекции после трансплантации;

детский возраст до 18 лет для всех остальных показаний (в связи с недостаточным количеством данных по клиническим исследованиям для указанной возрастной группы).

С осторожностью: пациенты с почечной недостаточностью; пациенты с клинически выраженными формами ВИЧ-инфекции; одновременный прием нефротоксичных ЛС.

Применение при беременности и кормлении грудью

Данных о применении препарата Валтрекс ® при беременности недостаточно. Препарат следует применять при беременности только в том случае, если потенциальная польза для матери превосходит потенциальный риск для плода.

Данные регистрационных записей об исходе беременности у женщин, принимавших Валтрекс ® или другие препараты, содержащие ацикловир (ацикловир является активным метаболитом препарата Валтрекс ® ), не выявили увеличения числа врожденных дефектов у их детей по сравнению с общей популяцией. Поскольку в регистр включено небольшое количество женщин, принимавших валацикловир во время беременности, то достоверных и определенных заключений о безопасности валацикловира при беременности сделать нельзя.

Ацикловир, основной метаболит валацикловира, экскретируется с грудным молоком. После назначения валацикловира в дозе 500 мг внутрь C_max ацикловира в грудном молоке в 0,5–2,3 раза (в среднем в 1,4 раза) превышала соответствующие концентрации ацикловира в плазме крови матери. Среднее значение концентрации ацикловира в грудном молоке составляло 2,24 мкг/мл (9,95 мкмоль/л). При приеме матерью валацикловира в дозе 500 мг 2 раза в день ребенок подвергается такому же воздействию ацикловира, как при приеме его внутрь в дозе около 0,61 мг/кг/сут. T_1/2 ацикловира из грудного молока такой же, как из плазмы крови.

Валацикловир в неизмененном виде не определялся в плазме или грудном молоке матери, моче ребенка.

Препарат Валтрекс ® следует назначать с осторожностью кормящим женщинам.

Побочные действия

Нежелательные реакции перечислены ниже в соответствии с классификацией по основным системам и органам и частоте встречаемости, которая была определена следующим образом: очень часто — ≥1/10; часто — ≥1/100 и

Данные клинических исследований

Со стороны нервной системы: часто — головная боль.

Со стороны ЖКТ: часто — тошнота.

Данные постмаркетинговых исследований

Со стороны системы крови и органов кроветворения: очень редко — лейкопения, тромбоцитопения. В основном лейкопения наблюдалась у больных со сниженным иммунитетом.

Со стороны иммунной системы: очень редко — анафилаксия.

Со стороны нервной системы и психики: редко — головокружение, спутанность сознания, галлюцинации, угнетение сознания; очень редко — ажитация, тремор, атаксия, дизартрия, психотические симптомы, судороги, энцефалопатия, кома. Перечисленные выше симптомы в основном обратимы и обычно наблюдаются у пациентов с нарушением функции почек или на фоне других предрасполагающих состояний. У взрослых пациентов с трансплантированным органом, получающих высокие дозы (8 г в день) препарата Валтрекс ® для профилактики ЦМВ-инфекции, неврологические реакции развиваются чаще, чем при приеме более низких доз.

Со стороны дыхательной системы и органов средостения: нечасто — одышка.

Со стороны ЖКТ: редко — дискомфорт в животе, рвота, диарея.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко — обратимые нарушения функциональных печеночных проб, которые иногда расценивают как проявления гепатита.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: нечасто — высыпания, включая проявления фоточувствительности; редко — зуд; очень редко — крапивница, ангионевротический отек.

Со стороны мочевыделительной системы: редко — нарушение функции почек; очень редко — острая почечная недостаточность, почечная колика. Почечная колика может быть связана с нарушением функции почек.

Прочие: у больных с тяжелыми нарушениями иммунитета, особенно у взрослых пациентов с далеко зашедшей стадией ВИЧ-инфекции, получающих высокие дозы валацикловира (8 г ежедневно) в течение длительного периода времени, наблюдались случаи почечной недостаточности, микроангиопатической гемолитической анемии и тромбоцитопении (иногда в комбинации). Подобные осложнения были отмечены у пациентов с теми же основным и/или сопутствующими заболеваниями, но не получающих валацикловир.

Взаимодействие

Клинически значимые взаимодействия не установлены.

Ацикловир выводится почками, в основном в неизмененном виде, посредством активной почечной секреции. Сочетанное применение ЛС с этим механизмом выведения может привести к повышению концентрации ацикловира в плазме.

После назначения препарата Валтрекс ® в дозе 1 г, циметидин и пробенецид, которые выводятся тем же путем, что и препарат Валтрекс ® , повышают AUC ацикловира и т.о. снижают его почечный клиренс. Однако, ввиду широкого терапевтического индекса ацикловира, коррекция дозы препарата Валтрекс ® в этом случае не требуется.

Необходимо соблюдать осторожность в случае одновременного применения препарата Валтрекс ® в более высоких дозах (4 г/сут и выше) и лекарственных препаратов, которые конкурируют с ацикловиром за путь выведения, т.к. существует потенциальная угроза повышения в плазме концентрации одного или обоих препаратов или их метаболитов. Было отмечено повышение AUC ацикловира и неактивного метаболита микофенолата мофетила, иммунодепрессивного препарата, применяемого при трансплантации, при одновременном применении этих препаратов.

Необходимо также соблюдать осторожность (мониторинг функции почек) при сочетании препарата Валтрекс ® в более высоких дозах (4 г/сут и выше) с препаратами, которые оказывают влияние на другие функции почек (например циклоспорин, такролимус).

Способ применения и дозы

Внутрь, вне зависимости от приема пищи, запивая водой.

Лечение опоясывающего лишая (Herpes zoster): рекомендуемая доза составляет 1000 мг 3 раза в день в течение 7 дней.

Лечение инфекций, вызванных ВПГ: рекомендуемая доза для терапии эпизода составляет 500 мг 2 раза в день в течение 5 дней.

В более тяжелых случаях дебюта заболевания лечение следует начинать как можно раньше, а его продолжительность может быть увеличена с 5 до 10 дней. В случае рецидивов лечение должно продолжаться 3 или 5 дней. При рецидивах ВПГ идеальным считается назначение препарата Валтрекс ® в продромальном периоде или сразу же после появления первых симптомов заболевания. В качестве альтернативы для лечения лабиального герпеса эффективно назначение препарата Валтрекс ® в дозе 2 г 2 раза в день. Вторая доза должна быть принята приблизительно через 12 ч (но не раньше чем через 6 ч) после приема первой дозы. При использовании такого режима дозирования продолжительность лечения составляет 1 сут. Терапия должна быть начата при появлении самых ранних симптомов лабиального герпеса (т.е. пощипывание, зуд, жжение).

Профилактика (супрессия) рецидивов инфекций, вызванных ВПГ: у пациентов с сохраненным иммунитетом рекомендуемая доза составляет 500 мг 1 раз в сутки. У пациентов с иммунодефицитом рекомендуемая доза составляет 500 мг 2 раза в сутки.

Профилактика передачи генитального герпеса здоровому партнеру: у инфицированных иммунокомпетентных лиц с рецидивами не более 9 раз в год рекомендуемая доза препарата Валтрекс ® составляет 500 мг 1 раз в день в течение года и более каждый день.

Данные о профилактике инфицирования в других популяциях больных отсутствуют.

Взрослые и подростки в возрасте от 12 лет и старше

Профилактика ЦМВ-инфекции после трансплантации: рекомендуемая доза составляет 2 г 4 раза в день, назначается как можно раньше, после трансплантации.

Дозу следует снижать в зависимости от клиренса креатинина.

Продолжительность лечения составляет 90 дней, но у пациентов с высоким риском курс лечения может быть продлен.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции почек. Лечение опоясывающего лишая и инфекций, вызываемых ВПГ, профилактика (супрессия) рецидивов инфекции, вызванной ВПГ, профилактика передачи генитального герпеса здоровому партнеру: дозу препарата Валтрекс ® рекомендуется уменьшать у пациентов со значительным снижением функции почек (см. таблицу 1). У таких пациентов необходимо поддерживать адекватную гидратацию.

Опыта применения препарата Валтрекс ® у детей со значениями Cl креатинина менее 50 мл/мин/1,73 м 2 нет.

Профилактика (супрессия) рецидивов инфекций, вызванных ВПГ

Пациентам, находящимся на гемодиализе, рекомендуется применять Валтрекс ® сразу после окончания сеанса гемодиализа в такой же дозе, как пациентам с Cl креатинина менее 15 мл/мин.

Профилактика ЦМВ-инфекции после трансплантации: режим назначения препарата Валтрекс ® у больных с нарушением функции почек должен устанавливаться в соответствии с таблицей 2, приведенной ниже.

Cl креатинина, мл/мин	Доза препарата Валтрекс ®
75 и более	2 г 4 раза в день
от 50 до менее 75	1,5 г 4 раза в день
от 25 до менее 50	1,5 г 3 раза в день
от 10 до менее 25	1,5 г 2 раза в день
менее 10 или диализ 1	1,5 г 1 раз в день

1 У пациентов, находящихся на гемодиализе, препарат Валтрекс ® следует назначать после окончания сеанса гемодиализа.

Необходимо часто определять клиренс креатинина, особенно в период, когда функция почек быстро меняется, например сразу после трансплантации или приживления трансплантата, при этом доза препарата Валтрекс ® корректируется в соответствии с показателями клиренса креатинина.

Пациенты с нарушением функции печени. У взрослых пациентов с нарушением функции печени легкой или умеренной степени тяжести при сохранной синтетической функции коррекция дозы препарата Валтрекс ® не требуется. Фармакокинетические данные у взрослых пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (декомпенсированный цирроз), нарушением синтетической функции печени и наличием портокавальных анастомозов также не свидетельствуют о необходимости корректировать дозу препарата Валтрекс ® , однако клинический опыт при данной патологии ограничен.

Дети до 12 лет. Нет данных о применении препарата Валтрекс ® у детей.

Пациенты пожилого возраста. Коррекция дозы не требуется, за исключением значительного нарушения функции почек. Необходимо поддерживать адекватный водно-электролитный баланс.

Передозировка

Симптомы: острая почечная недостаточность и неврологические нарушения, включая спутанность сознания, галлюцинации, ажитацию, угнетение сознания и кому, а также тошнота и рвота, наблюдались у пациентов, получивших дозы валацикловира, превышающие рекомендованные. Подобные состояния чаще отмечались у пациентов с нарушением функции почек и пациентов пожилого возраста, получивших повторные превышающие рекомендованные дозы валацикловира, вследствие несоблюдения режима дозирования.

Лечение: больные должны находиться под тщательным медицинским наблюдением. Гемодиализ в значительной степени способствует выведению ацикловира из крови и может считаться методом выбора при ведении пациентов с передозировкой препарата Валтрекс ® .

Особые указания

У пациентов с риском дегидратации, особенно у пациентов пожилого возраста, необходимо обеспечить адекватное восполнение жидкости.

Поскольку ацикловир выводится почками, доза препарата Валтрекс ® должна корректироваться в зависимости от степени нарушения почечной функции. У пациентов с почечной недостаточностью отмечается повышенный риск развития неврологических осложнений, таким пациентам необходимо обеспечить тщательное наблюдение. Как правило, эти реакции в основном носят обратимый характер после отмены препарата.

Нет данных о применении препарата Валтрекс ® в высоких дозах (4 г/сут и выше) у больных с заболеванием печени, поэтому высокие дозы препарата Валтрекс ® им должны назначаться с осторожностью. Специальные исследования по изучению действия препарата Валтрекс ® при пересадке печени не проводились. Однако было показано, что профилактическое в/в назначение ацикловира в высоких дозах уменьшает проявления ЦМВ-инфекции.

Супрессивная терапия препаратом Валтрекс ® снижает риск передачи генитального герпеса, но полностью не исключает риск инфицирования и не приводит к полному излечению. Терапия препаратом Валтрекс ® рекомендуется в сочетании с безопасным сексом.

Влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами. Необходимо учитывать клиническое состояние пациента и профиль побочных реакций валацикловира при оценке способности пациента управлять автомобилем или движущимися механизмами.

Форма выпуска

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 500 мг. В блистерах из ПВХ/алюминиевой фольги по 10 шт. 1 блистер в картонной пачке.

В блистерах из ПВХ/алюминиевой фольги по 6 шт. 7 блистеров в картонной пачке.

Производитель

Юридический адрес: Польша, г. Познань, 60-322, ул. Грюнвальдска 189.

Код ATX: Противомикробные препараты для системного применения (J) > Противовирусные препараты для системного применения (J05) > Противовирусные препараты прямого действия (J05A) > Нуклеозиды и нуклеотиды (J05AB) > Valaciclovir (J05AB11)

Форма выпуска, состав и упаковка

таб., покр. оболочкой, 500 мг: 10 или 42 шт.
Рег. №: 7638/06/11/12/16 от 27.04.2016 - Срок действия рег. уд. не ограничен

Таблетки, покрытые оболочкой белого цвета, двояковыпуклые, продолговатые, без риски, на одной стороне выгравирована надпись "GX CF1"; ядро таблетки белого или почти белого цвета.

1 таб.
валацикловира гидрохлорид	556 мг,
что соответствует содержанию валацикловира	500 мг

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кросповидон, повидон К90, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный безводный, концентрат белого красителя YS-1-18043, карнаубский воск.

Состав оболочки: гидроксипропилметилцеллюлоза, титана диоксид (E171), полиэтиленгликоль 400, полисорбат 80.

6 шт. - блистеры (7) - пачки картонные.
10 шт. - блистеры (1) - пачки картонные.

Описание лекарственного препарата ВАЛТРЕКС ™ основано на официально утвержденной инструкции по применению препарата и сделано в 2017 году. Дата обновления: 15.12.2017 г.

Фармакологическое действие

Валацикловир представляет собой L-валиновый эфир ацикловира. Ацикловир является аналогом пуринового нуклеозида гуанина.

В организме человека валацикловир быстро и практически полностью превращается в ацикловир и валин, вероятно, ферментом валацикловиргидролазой. Ацикловир обладает in vitro специфической ингибирующей активностью против Herpes simplex типа 1 и 2, Varicella zoster и Эпштейна-Барр, цитомегаловируса и вируса герпеса человека типа 6. Ацикловир ингибирует синтез вирусной ДНК сразу после фосфорилирования и превращения в активную форму трифосфат ацикловира.

Первая стадия фосфорилирования требует активности вирус-специфических ферментов. Для вирусов Herpes simplex, Varicella zoster и Эпштейна-Барр таким ферментом является вирусная тимидинкиназа, которая присутствует только в пораженных вирусом клетках. Частично селективность фосфорилирования поддерживается у цитомегаловируса опосредованно через продукт гена фосфотрансферазы UL 97. Активация ацикловира специфическим вирусным ферментом в огромной степени объясняет его селективность.

Процесс фосфорилирования ацикловира (превращение из моно- в трифосфат) завершается клеточными киназами. Ацикловир трифосфат конкурентно ингибирует вирусную ДНК-полимеразу и, будучи аналогом нуклеозида, встраивается в вирусную ДНК, что приводит к облигатному разрыву цепи, прекращению синтеза ДНК и, следовательно, к блокированию репликации вируса.

Резистентность к ацикловиру обычно обусловлена дефицитом тимидинкиназы, что приводит к чрезмерному распространению вируса в организме хозяина. Снижение чувствительности к ацикловиру обусловлено появлением штаммов вируса с нарушением структуры вирусной тимидинкиназы или ДНК-полимеразы. Вирулентность этих разновидностей вируса напоминает таковую у его дикого штамма.

При мониторинге пациентов, получавших ацикловир для лечения или профилактики, клинические штаммы Herpes simplex и Varicella zoster с пониженной чувствительностью к ацикловиру крайне редко выявлялись у иммунокомпетентных пациентов и в редких случаях у пациентов с тяжелым нарушением иммунитета, например, после трансплантации органа или костного мозга, у получающих химиотерапию по поводу злокачественных новообразований и у ВИЧ-инфицированных.

Фармакокинетика

Валацикловир – это пролекарство ацикловира. Биодоступность ацикловира, полученного из валацикловира, в 3.3–5.5 раз больше, чем наблюдается для перорального ацикловира.

После приема внутрь валацикловир хорошо всасывается из ЖКТ, быстро и почти полностью превращаясь в ацикловир и валин. Это превращение вероятно катализируется ферментом валацикловиргидролазой, выделенным из печени человека. При приеме валацикловира в дозе от 1000 мг биодоступность ацикловира равна 54% и не зависит от приема пищи. Фармакокинетика валацикловира не пропорциональна дозе. Скорость и степень всасывания уменьшается с увеличением дозы, что приводит к непропорциональному увеличению С max в диапазоне терапевтических доз и к снижению биодоступности при приеме дозы выше 500 мг. Фармакокинетические параметры ацикловира после однократного приема валацикловира в дозе 250-2000 мг у здоровых добровольцев с нормальной функцией почек представлены в таблице ниже.

Фармакокинетические параметры ацикловира		250 мг (N=15)	500 мг (N=15)	1000 мг (N=15)	2000 мг (N=8)
C max	мкг/мл	2.20±0.38	3.37±0.95	5.20±1.92	8.30±1.43
T max	часы (ч)	0.75 (0.75–1.5)	1.0 (0.75–2.5)	2.0 (0.75–3.0)	2.0 (1.5–3.0)
AUC	ч×мкг/мл	5.50±0.82	11.1±1.75	18.9±4.51	29.5±6.36

C max = пиковая концентрация; T max = время достижения пиковой концентрации; AUC = площадь под кривой "концентрация-время".

Значения C max и AUC показывают среднее значение ± стандартное отклонение. Значение T max показывает медиану и диапазон.

C max валацикловира в неизмененной форме в плазме составляет лишь 4% от C max ацикловира, медиана времени ее достижения – 30-100 мин после приема дозы, через 3 ч уровень концентрации находится на уровне предела количественного определения или ниже его. Валацикловир и ацикловир имеют аналогичные фармакокинетические параметры после однократного и многократного приема. Опоясывающий герпес, простой герпес и ВИЧ-инфекция не вызывают значительных изменений в фармакокинетике валацикловира и ацикловира после приема внутрь валацикловира, по сравнению со здоровыми взрослыми. У реципиентов трансплантатов органов, получающих валацикловир в дозе 2000 мг 4 раза/сут, C max ацикловира равен или превосходит таковой у здоровых добровольцев, получающих такую же дозу препарата, а суточные показатели AUC у них значительно выше.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты с нарушениями функции почек. Выведение ацикловира коррелирует с функцией почек, экспозиция ацикловира увеличивается с увеличением степени тяжести почечной недостаточности. У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности средний Т 1/2 ацикловира после приема валацикловира составляет около 14 ч, по сравнению с 3 ч у пациентов с нормальной функцией почек (см. раздел "Режим дозирования").

Пациенты с нарушениями функции печени. Фармакокинетические данные указывают на то, что нарушения функции печени снижают скорость преобразования валацикловира в ацикловир, однако не влияют на степень преобразования. Т 1/2 ацикловира остается неизменным.

Беременные женщины. Изучение фармакокинетики валацикловира и ацикловира у женщин на поздних сроках беременности указывает на то, что беременность не влияет на фармакокинетику валацикловира.

Выделение с грудным молоком. После приема внутрь валацикловира в дозе 500 мг C max ацикловира в грудном молоке варьировали в диапазоне от 0.5 до 2.3 раз от соответствующей сывороточной концентрации ацикловира у матери. Средняя концентрация ацикловира в грудном молоке составила 2.24 мкг/мл (9.95 мкмоль/л). При приеме матерью валацикловира в дозе 500 мг 2 раза/сут ребенок, находящийся на грудном вскармливании, будет получать суточную пероральную дозу ацикловира, равную 0.61 мг/кг. Т 1/2 ацикловира из грудного молока был подобен Т 1/2 из сыворотки. Неизмененный валацикловир не обнаруживался в материнской сыворотке, молоке или моче ребенка.

Читайте также: