Что такое гепатотропные вирусы

Обновлено: 25.04.2024

К гепатотропным относятся вирусы, имеющие сродство к клеткам печени – гепатоцитам. Это РНК-содержащий пикорнавирус гепатита А (см. 20.1.3.2.), ДНК-содержащий вирус гепатита В, включенный в семейство гепаднавирусов, РНК-вирус гепатита С (семейство Flaviviridae), РНК-вирус гепатита D (дельта), РНК-вирус гепатита Е (семейство Caliciviridae), РНК-вирус гепатита G и некоторые другие.

20.2.4.1. Гепаднавирусы. Вирус гепатита в

Гепатит В – инфекционное заболевание человека, характеризуется избирательным поражением печени и вызывается гепадновирусом (семейство Hepadnaviridae, род Orthohepadnavirus). В состав семейства включены ДНК-геномные вирусы млекопитающих, птиц, пресмыкающихся.

Антиген вируса гепатита В был обнаружен Б. Блюмбергом в 1964 г. в сыворотке крови австралийского аборигена, а вирусные частицы были обнаружены в 1970 г. Д. Дейном с соавторами и названы частицы Дейна. В дальнейшем в составе частиц Дейна были обнаружены геномная ДНК и вирусная ДНК-зависимая ДНК-полимераза, что указывало на их вирусное происхождение.

Суперкапсид HВV состоит из главного или основного S-белка, среднего М-белка и большого или длинного L-белка; имеется внутренний нуклеокапсид (ядро) диаметром 25-27 нм, фермент ДНК-полимераза и HBc АГ, который содержится в сердцевине вирионов. При протеолитическом гидролизе белка капсида образуется полипептид – НВе АГ – который отщепляется от НВс АГ при прохождении его через мембрану гепатоцитов и обнаруживается в крови.

В составе поверхностного HBs АГ имеется один общий антиген а и две пары взаимоисключающих детерминант d/у и w/r. Известны геномы HВV четырех основных субтипов, названные по сочетанию антигенных эпитопов HBs Аg: adw, ayw, adr, ayr. Антигены обеспечивают формирование общего перекрестного иммунитета ко всем субтипам вируса. Субтипы вируса имеют различное распространение в регионах мира. HBs АГ, его полипептидный фрагмент preS_2, играет важную роль в прикреплении вируса к гепатоцитам за счет связывания их с альбуминовым рецептором. Полипептид preS₁ обладает иммуногенными свойствами и используется для приготовления вакцины. В зараженной клетке HBs АГ синтезируется в цитоплазме и участвует в сборке вирионов. Наряду с полными вирионами (частицами Дейна) в сыворотке инфицированных лиц присутствует свободный HBs Аg в виде сферических частиц диаметром 20-22 нм или волокнистых образований до 200 нм. Эти частицы не содержат вирусной ДНК и являются неинфекционными. Ядерный антиген HBс АГ в свободной форме локализован в ядре гепатоцитов и экспрессируется на поверхности зараженных гепатоцитов, на которых и может быть обнаружен, но не выявляется в сыворотке крови больного.

При попадании HBс АГ в кровь он трансформируется в HBе АГ, что свидетельствует о высокой инфекционной опасности больного.

HBх АГ менее изучен. Считают, что он имеет отношение к раковой трансформации гепатоцитов.

Резистентность. Вирус гепатита В обладает высокой устойчивостью к температуре, выдерживает кипячение в течение 15-20 минут, 60 0 С – несколько часов, в комнатной температуре сохраняет жизнеспособность в течение 3 месяцев, в замороженном виде – несколько лет. Вирус погибает при обработке 3% Н₂О₂, 5% хлорамином, при УФ-облучении, при обработке сухим жаром при 180°С в течение 60 минут.

Эпидемиология. Источником заражения является больной человек и вирусоноситель. Заражение может происходит при медицинских манипуляциях, при переливании крови; при половом контакте, плод может заражаться трансплацентарно или через инфицированные пути матери. Инфицирование возможно через зубные щетки.

При развитии иммунного ответа, представленные на мембране макрофагов вирусные антигены индуцируют гуморальный ответ, при котором образуются антитела IgM и IgG-классов к HBs АГ, HBс АГ, HBе АГ. Одновременно появляются антигенспецифические Т-киллеры, разрушающие гепатоциты, на месте которых развивается соединительная ткань, печень подвергается склерозу, функция ее нарушается.

Опасность представляет переход болезни в хроническую форму, который возможен у 15% взрослых больных и до 90% новорожденных от больных матерей. В свою очередь, хронический В-гепатит является фактором риска развития цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы.

Лабораторная диагностика

Для диагностики применяют определение АГ и АТ в ИФА, РИА, ПЦР:

- НВs АГ – основной маркер острой или хронической формы инфекции, а также вирусоносительства;

- ДНК НВV – непосредственный показатель инфицирования НВV, свидетельствует о репликации вируса;

- Нbе АГ – маркер острой формы гепатита, кратковременно выявляемый в крови; его сохранение более 2 месяцев служит признаком развития хронического гепатита;

- IgМ антитела анти-НВс – главный маркер острой формы заболевания;

- антитела анти-НВs, анти-НВс, анти-НВе – маркеры завершения острой формы инфекции, указывающие на формирование иммунитета к НВV; наличие только IgG анти-НВs АГ может быть результатом предшествующей вакцинации или ранее перенесенной инфекции.

Вакцинировать необходимо также лиц, которые имеют повышенный риск инфекции: персонал медицинских учреждений, больных, которым проводилось переливание крови и др. Для экстренной пассивной иммунопрофилактики используют гамма-глобулин.

Для лечения больным в зависимости от формы заболевания назначают интерферон, ингибитор обратной транскрипции ламивудин, а также глюкокортикостероиды.

Цитомегаловирусная инфекция – инфекционное заболевание, обусловленное высокораспространенным вирусом герпеса 5-го типа, характеризующаяся политропностью поражений органов и систем, сложными иммунологическими реакциями со стороны макроорганизма, с формиров

Резюме. Цитомегаловирусная инфекция – инфекционное заболевание, обусловленное высокораспространенным вирусом герпеса 5-го типа, характеризующаяся политропностью поражений органов и систем, сложными иммунологическими реакциями со стороны макроорганизма, с формированием длительной, нередко пожизненной персистенции вируса в организме. В настоящее время отмечается рост заболеваемости цитомегаловирусной инфекцией во всех странах мира. Согласно эпидемиологическим данным, большинство людей в течение своей жизни инфицируются цитомегаловирусом. Так, в Европе и США серопозитивны по цитомегаловирусу 40-60% взрослого населения, в развивающихся странах распространенность цитомегаловирусой инфекции еще более высока – 80% детей и почти все взрослое население. Среди беременных специфические антитела к цитомегаловирусу определяются от 40% в развитых до 100% в развивающихся странах. Частота внутриутробной передачи цитомегаловируса колеблется в пределах 0,2-2,2%, в среднем составляя 1% в популяции. Многообразие клинических форм, от субклинического течения до развития тяжелых жизнеугрожающих форм у особых, иммунокомпроментированных групп пациентов, делает цитомегаловирусную инфекцию сложной и актуальной проблемой современной медицины. Одним из основных органов-мишеней для цитомегаловируса является гепатобилиарная система. Малое число наблюдений, ограниченные данные о патогенезе развития поражения печени при цитомегаловирусной инфекции у детей, а также отсутствие единых регламентирующих документов по диагностике и лечению указанных состояний в педиатрической практике послужили причиной для написания данной статьи. В работе приведены актуальные данные о патогенезе, клинической картине, диагностике, а также подходах к терапии цитомегаловирусного гепатита у детей.

Цитомегаловирусная инфекция (ЦМВИ) – инфекционное заболевание, вызванное герпесвирусом 5-го типа (Cytomegalovirus). Характеризуется полиморфной клинической симптоматикой и специфичной морфологической картиной с присутствием цитомегалических клеток на фоне лимфогистиоцитарных инфильтратов. В настоящее время ЦМВИ является одной из наиболее актуальных вирусных проблем инфекционной патологии, что обусловлено ее широким распространением, многообразием путей передачи, чрезвычайно большим спектром клинических проявлений, а также частым развитием тяжелых форм инфекции в определенных группах пациентов. Европейским регионарным бюро Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) ЦМВИ отнесена к числу болезней, которые определяют будущее инфекционной патологии. Многие эксперты считают необходимым принципиально изменить отношение к цитомегаловирусу (ЦМВ) и усилить борьбу с его распространением [2, 3].

Общие сведения

У людей с эффективным иммунитетом ЦМВИ в большинстве случаев характеризуется латентным течением. Клиническая манифестация заболевания с возможным развитием крайне тяжелых форм происходит относительно редко и зачастую у пациентов с приобретенными или врожденными иммунодефицитными состояниями (ИДС) [4]. В настоящее время, учитывая развитие биомедицинских технологий, в частности разработку и широкое использование цитостатических препаратов, а также высокоактивной биологической терапии, перманентный рост заболеваемости ВИЧ-инфекцией, рост онкопатологии и числа тяжелых аутоиммунных патологий, актуальность ЦМВИ не вызывает сомнений. Это одна из наиболее частых причин самопроизвольных выкидышей, преждевременных родов, врожденных пороков развития и фетопатий [4, 5].

Сегодня отмечается рост заболеваемости ЦМВИ во всех странах мира, что связано как с улучшением качества диагностики, так и с указанными выше причинами [5]. Согласно эпидемиологическим данным, большинство людей в течение жизни инфицируются ЦМВ. Так, в Европе и США 40-60% взрослого населения серопозитивны по ЦМВ, в развивающихся странах распространенность ЦМВИ еще выше – 80% детей и почти все взрослое население. Среди беременных специфические антитела к ЦМВ определяются от 40% в развитых до 100% в развивающихся странах. Частота внутриутробной передачи ЦМВ колеблется в пределах 0,2-2,2%, в среднем составляя 1% в популяции [2].

Учитывая, что ЦМВ характеризуется политропностью, клиническая картина может включать различные синдромы, однако одним из наиболее частых проявлений является синдром поражения печени. Наиболее распространенным заболеванием печени, связанным с ЦМВ, является острый гепатит, тяжесть которого варьирует от бессимптомного повышения аланиновой аминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ), а также самоограничивающегося гепатита до тяжелого поражения печени с развитием острой печеночной недостаточности (ОПчН). Кроме того, могут наблюдаться и нетипичные проявления, такие как холестатические формы острого гепатита, развитие хронического гепатита, а также вероятный дебют аутоиммунного гепатита [6, 7].

В зависимости от времени инфицирования ЦМВ выделяют врожденный и приобретенный гепатит. Поражение печени – характерный признак врожденной ЦМВ-инфекции – встречается у 40-63,3% больных [8, 9]. Врожденный ЦМВ-гепатит (ЦМВГ) всегда развивается как первично-хронический процесс. Поражение печени часто сочетается с другими пороками развития: атрезией желчевыводящих путей, поражением нервной системы, легких, почек и др. [10, 11]. В этиологической структуре неонатальных гепатитов ЦМВ-этиология составляет до 40% [12]. К концу первого года жизни поражение печени при врожденной ЦМВИ отмечается редко – примерно в 2% случаев [13]. Приобретенный ЦМВГ может протекать в форме острой инфекции в рамках мононуклеозоподобного синдрома, а также как самостоятельное заболевание, заканчиваясь выздоровлением с полным восстановлением функционального состояния печени или первично-хроническим процессом 12.

Эпидемиология

Патогенез

ЦМВИ может протекать в виде первичной инфекции у ранее неинфицированных (серонегативных) пациентов, реинфекции или реактивации у инфицированных (серопозитивных) людей; может вызывать острое, латентное и хроническое течение врожденных или приобретенных форм болезни. При острой ЦМВИ могут поражаться практически все типы клеток человеческого организма – эндотелиальные, эпителиальные, гладкомышечные, фибробласты, нейроны, гепатоциты, трофобласты, моноциты/макрофаги, дендритные клетки и многие другие, то есть вирус не имеет избирательной клеточной цели, что объясняет многообразие клинических форм поражения у различных групп пациентов [18].

Патогенез ЦМВГ до настоящего времени не до конца ясен. Традиционно считается, что ЦМВ поражает желчные протоки с развитием холестатического гепатита. Однако обнаружено, что вирус оказывает и прямое цитопатическое действие непосредственно на паренхиму печени, таким образом, ЦМВ является прямым гепатотропным агентом.

В формировании изолированного поражения гепатоцитов при ЦМВГ важную роль может играть непосредственное попадание возбудителя в кровь (парентеральный механизм инфицирования). Возбудитель сразу оказывается в системном кровотоке, откуда и попадает в паренхиму печени, где оказывает цитопатическое действие на клетки печени.

Образующиеся по ходу инфекции специфические антитела соединяются с вирусными антигенами и формируют иммунные комплексы, вовлекающие в патологический процесс другие органы и системы [21, 22].

Особое свойство ЦМВИ – способность вызывать депрессию практически всех звеньев иммунитета, резко угнетать продукцию интерферонов (ИНФ), в первую очередь ИНФ-α. Внедрение ЦМВ приводит к иммунной перестройке в виде снижения реакции лимфоцитов на вирусы в связи с угнетением экспрессии антигена макрофагами, подавлением пролиферативной активности лимфоцитов (что коррелирует с тяжестью болезни), угнетением фагоцитарной активности и завершенности фагоцитоза [23]. Указанные изменения в иммунной системе приводят к формированию неэффективного иммунного ответа, что ухудшает течение основного патологического процесса, приводит к формированию предрасположенности к развитию вторичных вирусных и бактериальных инфекций.

Подходы к диагностике

Диагноз ЦМВГ устанавливают после тщательного анализа клинико-анамнестических данных, лабораторных и инструментальных методов обследования.

Ведущими методами этиологической диагностики являются определение антител (anti-CMV IgM, anti-CMV IgG + IEA IgG с определением авидности), а также качественная и количественная полимеразная цепная реакиця (ПЦР) для определения ДНК вируса в крови, слюне и моче и некоторых других средах [24].

Первым в сыворотке крови появляется IgM, сохраняющийся в среднем около 4 недель. В последующем возможно выявление IgG, для которых обязательно определение авидности. Данный показатель указывает на давность течения инфекционного процесса. Стоит отметить, что серодиагностика позволяет установить диагноз не во всех случаях [16]. При использовании серологических методик для диагностики острых ЦМВГ возможна перекрестная реакция с вирусом Эпштейна–Барр и гепатита Е [24].

У новорожденных серологические исследования редко информативны, особенно при манифестной клинике, так как врожденная иммунная система ко времени требуемого серологического ответа еще не эффективна. Отсутствие специфических фетальных IgM даже на фоне острой тяжелой ЦМВИ (серологическая ниша) – общая черта этого онтогенетического периода. Указанные маркеры начинают продуцироваться только через несколько месяцев [25].

Если лабораторная диагностика не дала результата, методом выбора, как и при любом неуточненном гепатите, является биопсия печени. Гистологически ЦМВГ характеризуется классическим цитопатическим действием вируса на гепатоциты, эпителий билиарного тракта, эндотелиальные клетки и клетки Купфера. Инфицированные клетки имеют как цитоплазматическое, так и ядерное увеличение с цитоплазматическими и внутриядерными включениями. Другие неспецифические изменения предполагают умеренный лобулярный гепатит, гепатоцеллюлярный некроз, портальную мононуклеарную инфильтрацию и микроабсцессы [26]. Также в некоторых случаях возможно использование иммуногистохимического исследования. Следует отметить, что биопсия печени, как перкутанная, так и трансъюгулярная, на настоящем этапе считается малоинвазивной процедурой и не несет высоких рисков, что позволяет считать ее решающим методом обследования, особенно при неуточненных поражениях печени.

Подходы к лечению

Учитывая, что в основе патогенеза ЦМВГ лежит прямое вирусное поражение, ведущее значение принадлежит этиотропной терапии. Несмотря на токсичность противовирусных анти-ЦМВ-препаратов при развитии у ребенка угрожающей жизни манифестной ЦМВИ, в частности острого ЦМВГ, применение ганцикловира и валганцикловира показано и необходимо после обязательного предварительного анализа риска и пользы. Ганцикловир впервые применен у новорожденных в конце 1980-х гг., в последующем было многократно показано, что он хорошо переносится в том числе и детьми, а также эффективен при лечении манифестных форм ЦМВИ. Препарат назначают в дозе 5-6 мг/кг два раза в сутки в среднем в течение 6 недель. Стоит отметить, что препарат обладает выраженными токсическими свойствами, поэтому применяется при наличии строгих показаний. Ограничения применения ганцикловира также связаны с необходимостью реализации для его инфузии венозного доступа с массивным кровотоком, у детей зачастую – центрального венозного катетера.

Альтернативой к инвазивному использованию ганцикловира стало введение валганцикловира, рандомизированное исследование эффективности которого завершено в 2015 г. Препарат обладает менее выраженными токсическими свойствами. Согласно международному Консенсусу 2017 г., лечение валганцикловиром показано детям со среднетяжелой врожденной ЦМВИ – 16 мг/кг 2 раза в сутки до 6 месяцев.

С патогенетической точки зрения важна гепатопротективная терапия. Наиболее доказанным в этом отношении препаратом является урсодезоксихолевая кислота, которая назначается в дозе 10 мг/кг 1 раз в сутки, курс зависит от динамики холестатического и цитолитического синдрома, а также от течения основного заболевания в целом.

Учитывая иммунные нарушения, реализующиеся при ЦМВИ и проявляющиеся депрессией различных звеньев иммунитета, а особенно интерферонопродукции, рационально применение иммуномодулирующей терапии препаратами интерферона альфа-2 бета.

При реализации тяжелых форм ЦМВГ с развитием ОПчНв терапии рационально применять стероиды (2 мг/кг по преднизолону) для купирования мезенхимально-воспалительного синдрома в паренхиме печени. При развитии печеночной энцефалопатии показаны препараты лактулозы. При отсутствии эффекта от проводимой терапии, прогрессировании ОПчН, а также при формировании хронического гепатита с признаками развития цирроза печени показано проведение трансплантации органа при соответствии характеристик кандидата на трансплантацию. В свою очередь при лечении легких или бессимптомных форм ЦМВГ используется симптоматическая терапия [16, 28].

Заключение

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ. Авторы статьи подтвердили отсутствие конфликта интересов, о котором необходимо сообщить.

CONFLICT OF INTERESTS. Not declared.

Литература/References

Сведения об авторах:

Information about the authors:

Цитомегаловирусный гепатит у детей: современное состояние проблемы/ Г. С. Карпович, А. Е. Шестаков, М. А. Михайленко, Ю. С. Серова
Для цитирования: Карпович Г. С., Шестаков А. Е., Михайленко М. А., Серова Ю. С. Цитомегаловирусный гепатит у детей: современное состояние проблемы // Лечащий Врач. 2022; 1 (25): 25-29. DOI: 10.51793/OS.2022.25.1.004
Теги: дети, инфекция, гепатобилиарная система, гепатит

20.2.4.1. Гепаднавирусы. Вирус гепатита в

HBх АГ менее изучен. Считают, что он имеет отношение к раковой трансформации гепатоцитов.

Лабораторная диагностика

Для диагностики применяют определение АГ и АТ в ИФА, РИА, ПЦР:

- НВs АГ – основной маркер острой или хронической формы инфекции, а также вирусоносительства;

- ДНК НВV – непосредственный показатель инфицирования НВV, свидетельствует о репликации вируса;

- IgМ антитела анти-НВс – главный маркер острой формы заболевания;

20.2.4.1. Гепаднавирусы. Вирус гепатита в

HBх АГ менее изучен. Считают, что он имеет отношение к раковой трансформации гепатоцитов.

Лабораторная диагностика

Для диагностики применяют определение АГ и АТ в ИФА, РИА, ПЦР:

- НВs АГ – основной маркер острой или хронической формы инфекции, а также вирусоносительства;

- ДНК НВV – непосредственный показатель инфицирования НВV, свидетельствует о репликации вируса;

- IgМ антитела анти-НВс – главный маркер острой формы заболевания;

Читайте также: