Микроскопические убийцы вирус эбола 2007
Обновлено: 25.04.2024
Есть много эффектных фильмов об эпидемиях, но большинство из них рассказывают о вымышленных вирусах. Мало кто решается рассказать о реальных заболеваниях. Тут много ловушек — можно фатально ошибиться в фактах или повлиять на общественное мнение. Но все же есть несколько фильмов, чей сюжет строится вокруг реального заболевания, спровоцированного определенным вирусом. Итак, какие же вирусы самые кинематографичные?
Эбола
Болезнь, вызванная вирусом Эбола (БВВЭ, англ. Ebola virus disease, EVD) — заразное заболевание, в ответе за которое вирус семейства Filoviridae. Заболевание характеризуется сильной лихорадкой, сыпью и кровотечениями. Летальность БВВЭ составляет до 90%, однако во время последней вспышки в 2014 году она держалась на отметке 60–70%.
БВВЭ нельзя заразиться воздушно-капельным путем, он передается от человека к человеку при тесном контакте (через повреждения на кожном покрове или слизистую оболочку) с кровью или выделениями инфицированных людей, в том числе умерших или бальзамированных. В течение 50 дней труп может представлять опасность.
Где показывали?
А что было в реальности?
Официальная история вируса Эбола началась в 1976 году. Но действительно, в 1989 году в США, в 6 км от Вашингтона обнаружили вирус. Он стал первым, от заражения которым умерло до 90% больных. Последняя эпидемия лихорадки Эбола началась в феврале 2014 года в Гвинее и продолжалась до декабря 2015 года, выйдя за пределы страны. В октябре 2014 года в США был диагностирован первый случай заболевания вирусом Эбола.
Черная оспа
Черная оспа — это инфекционное заболевание, его вызывает вирус натуральной оспы семейства Poxviridae. Первые симптомы — высокая температура, головная боль и боль в спине. Затем появляется сыпь на коже. На протяжении веков оспа была одной из самых страшных эпидемий в мире, убивая до 30% жертв, большинство из которых были детьми. Те, кто выжил, получал иммунитет, но на всю жизнь они были обезображены, а в некоторых случаях — оставались слепыми.
Однако оспа стала одной из первых болезней, которые получилось контролировать с помощью вакцинации. В 1967 году Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) начала глобальную программу вакцинации против оспы, а в 1980 году болезнь была официально объявлена искорененной.
Где показывали?
А что было в реальности?
Картина Залусского основана на реальных событиях. Действительно, в 1963 году во Вроцлаве была эпидемия черной оспы. В городе заболело 99 человек, 7 из них умерли. Вирус случайно привез с собой разведчик Бонифаций Едынак после короткой деловой поездки в Индию. Он прибыл 25 мая 1963 года, а через четыре дня стал жаловаться на озноб, высокую температуру и кожные высыпания, похожие на угри. Врач из Вроцлава диагностировал малярию, но для уверенности направил Едынака в Гданьский институт тропической медицины.
К сожалению, местные специалисты ограничились подтверждением диагноза и не заметили, что больной, кроме малярии, болеет гораздо более серьезной оспой. Эта ошибка вызвала цепочку инфекций и привела к эпидемии черной оспы во Вроцлаве. Она была одной из крупнейших в послевоенной Европе.
Вирус бешенства
Бешенство — острое вирусное инфекционное заболевание, вызываемое вирусом бешенства (Rabies virus). Им заражаются как люди, так и животные. Болезнь является неизлечимой и всегда заканчивается смертью. Однако бешенство отличается крайне низкой распространенностью и заболеваемостью в развитых странах.
Передается со слюной при укусе больным животным. Особенность вируса в том, что он распространяется по нервным путям, на него нет анализа крови. Также бешенство не вызывает никаких симптомов вплоть до последней стадии. Если человека покусает животное, ему сразу назначают противовирусную терапию — курс иммунизации (шесть уколов в плечо в день укуса, потом на 3, 7, 14, 30 и 90 день после контакта с животным), а также при наличии показаний вводят антирабический иммуноглобулин.
Где показывали?
А что было в реальности?
Согласно ВОЗ, передача инфекции от человека человеку при укусе или со слюной теоретически возможна, но ни разу не подтверждалась. То же самое относится и к инфицированию людей при употреблении сырого мяса или молока зараженных животных. Заражение все-таки возможно, когда речь идет о трансплантации (был случай при трансплантации роговицы).
Обзор
Пережившей лихорадку Эбола медсестре Мвамини Кахиндо не нужно облачаться в защитный костюм, чтобы ухаживать за зараженными вирусом детьми.
Лечебный центр в Бутембо, Демократическая Республика Конго; фото сайта CBC.ca.
Автор
Редакторы
Партнер номинации — компания SkyGen: передовой дистрибьютор продукции для life science на российском рынке.
Генеральный партнер конкурса — международная инновационная биотехнологическая компания BIOCAD.
Насколько быстро вирусный возбудитель может распространиться по миру, мы наглядно убедились в 2020 году: полгода не пройдет, а заболевшие будут уже на всех континентах! Если он к тому же отлично передается контактным путем через бытовые предметы и от него в среднем умирает более 50% людей — перед вами идеальный кандидат в убийцу миллионов! Вирус Эбола (рис. 1) именно такой: проникает в организм через поврежденную кожу или слизистые, быстро распространяется через контактных и в среднем убивает 65% зараженных (количество погибших варьируется от 25% до 90% — рис. 2) [1], [2].
Рисунок 1. Вирус Эбола (Ebolavirus) — РНК-содержащий вирус из семейства Filoviridae (филовирусов), в котором соседствует с вирусами Марбург (Marburgvirus) и Лловиу (Lloviu cuevavirus). Вирусные частицы филовирусов имеют нитевидную (филаментоподобную) форму. Как у многих других возбудителей, у Ebolavirus есть несколько разновидностей (подтипов): Бундибуджио (BDBV), Заир (ZEBOV), Рестон (RESTV), Судан (SUDV), Таи Форест (TAFV). Наиболее опасным для людей является ZEBOV [1]; случаев заражения или летального исхода от RESTV (обнаружен в Китае и на Филиппинах) не было [2].
Рисунок 2. Распределение смертности во время основных вспышек лихорадки Эбола (данные указаны в хронологическом порядке; цифрами обозначено количество вспышек в данной стране). Слева: мужчина с ребенком с симптомами лихорадки Эбола ожидают прием в клинику в Монровии, Либерия.
Не ходите, дети, в Африку гулять
История лихорадки Эбола (по крайней мере та, которая известна нам) началась в 1976 году. В тот год болезнь унесла жизни нескольких сотен человек в Заире (280 погибших) и Судане (151).
Сейчас Заир называется Демократической Республикой Конго (ДРК).
Нулевым пациентом (index case, patient zero) называют первого человека, заразившегося данным возбудителем. Его не всегда можно считать пациентом, то есть обратившимся за медицинской помощью, так как нельзя исключить бессимптомное течение болезни. Однако в большинстве случаев именно он становится тем, от кого по цепочке заражаются остальные.
Несмотря на то, что в Ямбуку была небольшая клиника — госпиталь, курируемый бельгийской католической миссией (рис. 3), — речь идет о глухой африканской провинции, более чем в 1000 км от столицы. В клинике практиковали монахини, не имевшие медицинского образования, и местная медсестра. Из медикаментов и инструментов там было несколько шприцев, вакцины, жаропонижающие, витамины, физраствор и средства от малярии. Именно туда в конце августа 1976 года и обратился недавно вернувшийся из отпуска, в котором охотился на лесных животных, учитель Локела по поводу плохого самочувствия и температуры [3].
Рисунок 3А. Деревня Ямбуку и местная клиника (1976 год).
Рисунок 3Б. Сотрудники бельгийской миссии, жизни которых унесла лихорадка Эбола.
Рисунок 3В. Запись в дневнике миссии, описывающая случай Локелы; журнал с записями о пациентах клиники в Ямбуку.
Осмотрев его, сестры неуверенно предположили малярию и начали лечение инъекциями хлорохина. Сначала это подействовало — симптоматика на некоторое время ослабла; однако через несколько дней жена Локелы пришла в госпиталь с просьбой о помощи. Сестры поспешили в хижину и воочию убедились, что это точно не малярия: Мамбало лихорадил и истекал кровью, его периодически рвало. Облегчить его страдания сестры не смогли, и в начале сентября 1976 года он умер в агонии.
После похорон, казалось, всё пришло в норму, все были здоровы. Однако вскоре жена, теща, сестра, дочь и некоторые друзья Локелы, присутствовавшие на похоронах — всего 21 человек, — обратились в клинику с похожими симптомами. 18 из них скончались.
Колдовство, недоверие и страх: как заражаются смертельной лихорадкой
Считается, что носителями Ebolavirus являются фруктовые летучие мыши из семейства Pteropodidae (Hypsignathus monstrosus, Epomops franqueti и Myonycteris torquata [3]), а переносчиками могут быть шимпанзе, гориллы, лесные антилопы и дикобразы, мясо которых люди употребляют в пищу. Вирус распространяется через контакт с кровью, выделениями, жидкостями и органами зараженных животных или человека, а потом через поврежденную кожу или слизистые передается соплеменникам, родственникам, друзьям, врачам. В плане заражения большую опасность представляют бытовые предметы (особенно загрязненные физиологическими жидкостями больных) и мертвые тела. А так как речь идет об Африке, то умершие играют не последнюю роль.
Вспышка развивалась стремительно — ничего не подозревая о смертельной угрозе, жители Ямбуку и пациенты клиники курсировали между деревнями. Позже сотрудники ВОЗ установят, что практически все инфицированные либо получали инъекции медикаментов, либо были в тесном контакте с заболевшими [4]. Заразились и умерли 11 из 17 сотрудников клиники (рис. 4), в том числе медсестра и две монахини-бельгийки (когда их перевели в столичный госпиталь, там возник еще один очаг, но его быстро локализовали) [4].
Рисунок 4. Умершие от лихорадки Эбола сотрудницы клиники в Ямбуку и медсестра
15 сентября 1976 года в Ямбуку был направлен местный врач Нгои Мушола, который написал в отчете, что люди мрут от неизвестной болезни, и ни один из практикуемых методов лечения не дает результата. Это стало первым официальным описанием лихорадки Эбола. 30 сентября клиника в деревне закрылась. В надежде получить медицинскую помощь, заболевших начали отвозить в близлежащие деревни. В итоге вспышкой оказались охвачены 55 из 550 деревень, жители которых были проверены в ходе расследования (рис. 5) [4].
Эбола не щадила никого: сильные и слабые, молодые и старые, женщины, мужчины, дети — заражались все. Однако у вспышки в Ямбуку была одна особенность: наибольшая заболеваемость наблюдалась среди молодых женщин 15–29 лет. Это связывают с тем, что рассадником инфекции стала клиника: женщины (в том числе беременные) заражались через плохо продезинфицированные шприцы. Трагичность ситуации заключалась в том, что многие из них не нуждались в этих уколах — сестры практиковали инъекции витаминов в дородовом отделении.
Рисунок 5А. Посещение группой наблюдения одной из деревень в окрестностях Ямбуку (1976 год).
Рисунок 5Б. Для того, чтобы отследить распространение вируса, сотрудники команд наблюдения рисовали карты и отмечали на них каждую деревню, которую посетили.
Рисунок 5В. Забор крови у местных жителей и исследование образцов в лаборатории католической миссии (Ямбуку, 1976 год).
Рисунок 5Г. Один из сотрудников команды наблюдения Гвидо ван дер Гроен у своего гибкого настенного изолятора, Ямбуку (1976 год).
Когда это выяснилось, ВОЗ установила строгий карантин. Вспышку локализовали; последняя смерть была зафиксирована 5 ноября 1976 года [4], и целых 19 лет (вплоть до 1995 года) об Эболе, кроме одного смертельного случая в 1977 году, в Заире не слышали.
Расследование вспышки в Ямбуку привело ВОЗ в Южный Судан, где в ноябре 1976 года распространялась аналогичная болезнь (заразились 280 человек, 151 скончался). Судя по всему, первым заболевшим был один из кладовщиков хлопчатобумажной фабрики [1]. Сначала сотрудники ВОЗ предположили, что оба очага связаны между собой через миграцию или торговлю [4], однако позже выяснилось, что штаммы были разными, и, следовательно, очаги — тоже [3].
Нулевые пациенты некоторых из последующих вспышек Эболы
Рисунок 6А. Информационная кампания про опасность заражения лихорадкой Эбола в Конакри, Гвинея.
Рисунок 6Б. Медсестру из Шотландии Паулину Кафферкей, бывшую волонтером в Сьерра-Леоне, перевозят из Глазго на лечение в Лондон после того, как у нее обнаружили лихорадку Эбола.
История лихорадки Эбола — это история о том, как люди, презрев опасность, продолжают жить по старинке и не хотят менять свои привычки (рис. 6). Врачей это тоже касается — зачастую вирус распространялся именно через зараженных медработников.
От Эболы до ковида
Рисунок 7. История разработки вакцин против лихорадки Эбола [1], [9], [10].
иллюстрация автора статьи
Видео 1. Как работают векторные вакцины.
В конце декабря 2015 года российский Минздрав одобрил две вакцины против лихорадки Эбола Центра им. Гамалеи (обе формируют иммунитет к гликопротеину GP — поверхностному белку Ebolavirus, то есть несут ген, запускающий его синтез):
С клиническими исследованиями в отношении MERS связаны определенные трудности, так как со времени вспышки 2014 года (662 случая), этим вирусом заболевают не более 100–200 человек в год, поэтому набрать достаточное количество участников III фазы сложно.
Секрет фирмы — клинические исследования российских вакцин
Рисунок 8. Вероника Скворцова с российскими вакцинами против лихорадки Эбола (2016 год).
- головная боль;
- боль в месте введения;
- слабость и чувство усталости.
- по результатам анализа реакции вирусной нейтрализации, на 28 день после полного курса вакцинации у 93,1% добровольцев были обнаружены нейтрализующие антитела со средним титром 1:20.
- Стимуляцию клеточного иммунитета оценивали на основании выделения мононуклеарными клетками гамма-интерферона (позитивный результат был у всех добровольцев на 42 день исследования).
Получается, что у 84 человек 18–55 лет, проживающих в России, вакцина показала близкую к 100% эффективность (по крайней мере, в отношении стимуляции гуморального и клеточного иммунного ответа). Повторился ли этот впечатляющий результат во время испытаний в Гвинее, неизвестно.
От Zabdeno/Mvabea до Janssen (векторные вакцины от Johnson & Johnson)
Векторная вакцина Johnson & Johnson против лихорадки Эбола уже получила одобрение Европейского агентства по лекарственным средствам (ЕМА) для применения в ЕС и находится на рассмотрении ВОЗ. От противоковидной Janssen она отличается генетической начинкой, количеством доз и одним из векторов:
- Janssen — однодозовая вакцина на Ad26, несущая ген шиповидного белка коронавируса SARS-CoV-2;
- Zabdeno/Mvabea — двухдозовая вакцина на Ad26 (Ad26.ZEBOV) и модифицированном вакцинном вирусе оспы Анкара (MVA-BN-Filo) с геном, кодирующим поверхностный белок GP.
Клинические испытания Zabdeno/Mvabea проходили в Европе, ДРК, Танзании и Руанде. Во время вспышек лихорадки Эбола 2018–2020 годов в ДРК и Руанде ею привили более 50 000 человек. Согласно данным на 4 июня 2021 года, хотя бы одной дозой этой вакцины привиты 235 000 человек.
Единственная и неповторимая Ervebo от MSD (rVSV-ZEBOV)
Рекомбинантная векторная вакцина на основе вируса везикулярного стоматита Ervebo — самая успешная на сегодняшний день разработка, которую применяли во время эпидемии 2014–2016 годов в Африке (рис. 9). И создали ее отнюдь не в недрах MSD (Merck & Co., Inc.)! Первоначально над ней работали ученые из Агентства общественного здравоохранения Канады, дорабатывали — в небольшой компании NewLink Genetics, и только потом права перешли к американской MSD (Merck & Co., Inc.). Первые фазы клинических испытаний Ervebo на здоровых взрослых начались в 2014 году. Они проходили в ЕС, Кении, Габоне и США. Предварительные результаты III фазы в Гвинее показали, что вакцина высокоэффективна при стратегии кольцевой вакцинации [19].
При кольцевой вакцинации выявляют всех пациентов с лихорадкой Эбола и составляют круг их общения — членов семьи, родственников, соседей, коллег, друзей. Каждого человека из этого круга необходимо привить. На эффективность кольцевой вакцинаций влияет не только наличие достаточного количества вакцины — в Африке проблемы возникают на каждом шагу: отсутствие электричества, что приводит к необходимости использовать специальные холодильники; труднодоступность многих поселений; гражданская война в ДРК и др.
Рисунок 9A. Молодой жительнице провинции Гоме (ДРК) делают прививку от лихорадки Эбола.
Рисунок 9Б. Жители провинции Монровия (Либерия) празднуют признание Либерии свободной от лихорадки Эбола, 2015 год.
Благодарю врача-биофизика Кирилла Скрипкина за помощь в подготовке статьи.
Обзор
Фотография жизнерадостного молотоголового крылана, потенциального переносчика вируса Эбола.
Автор
Редакторы
Партнер номинации — компания SkyGen: передовой дистрибьютор продукции для life science на российском рынке.
Генеральный партнер конкурса — международная инновационная биотехнологическая компания BIOCAD.
Рисунок 1. Информационный плакат о вирусе Эбола.
Геморрагическая лихорадка Эбола — острая вирусная болезнь с высокой заразностью, которая характеризуется развитием тромбогеморрагического синдрома. Он выражается в снижении числа лейкоцитов (белых кровяных тел, частично отвечающих за иммунитет) у больного и, как следствие, — в уменьшении сопротивляемости организма инфекции; а затем и в снижении количества тромбоцитов, что приводит к нарушению свертываемости крови и, нередко, нарушению целостности сосудистой стенки и кровоизлияниям.
Вирус Эболы (рис. 1, 2) вызывает тяжелое заболевание с острым течением, которое обладает близкой к абсолютной летальностью в отсутствие лечения и средней — порядка 60% от всех заболевших — для пациентов, получающих симптоматическое лечение [1]. Распространяясь через физиологические жидкости больных или умерших людей и животных, а также через загрязненные биологическим материалом предметы, болезнь быстро поражает членов одной семьи или деревни после проявления симптомов инфекции. Низкая плотность населения в Африке — один из немногих естественных барьеров для передачи болезни, но представьте только потенциальную активность этого потрясающего патогена в городских условиях развитых стран! Вирус также разносится естественными носителями, обитателями влажных тропических лесов — крыланами (рис. 3), очаровательными летучими мышами, употребляемыми местными жителями в пищу.
Рисунок 2. Схема структуры вируса Эбола с изображением вирусной РНК и относительным расположением участков, кодирующих его элементы.
Рисунок 3. Крылан молотоголовый, естественный носитель вируса Эболы.
На первом этапе, наступающем через 6–10 дней после контакта с зараженным материалом [2], заболевшие (рис. 4) испытывают симптомы, схожие с другими распространенными в тропических странах заболеваниями, такими как малярия, тифоидная лихорадка (брюшной тиф) и менингит. А именно, у больного наблюдаются повышенная утомляемость, слабость, лихорадка с повышением температуры свыше 38 о С и боли в теле. Спустя еще некоторое время проявляются симптомы обыкновенных кишечных инфекций — тошнота, боли в животе, рвота и диарея.
Рисунок 4. Две медсестры около кровати с больным лихорадкой Эбола. Позднее пациент скончался.
Настоящий ад для заболевших начинается примерно через неделю после проявления первых характерных симптомов. До этого момента, без возможности сделать ПЦР-тест, геморрагическую лихорадку Эбола невозможно обнаружить.
Q-ПЦР (или количественная полимеразная цепная реакция ) — метод молекулярной биологии, позволяющий создать копии определенного фрагмента ДНК из исходного образца, повысив его содержание в пробе на несколько порядков. Он применяется с целью увеличения количества РНК вирусных частиц в пробе и их последующего детектирования посредством взаимодействия с флуоресцентным красителем и регистрации излучения оптическими системами.
Через неделю после проявления первых симптомов лихорадки у больных начинается стадия обильных кровотечений. Вирус Эбола вызывает некоторое снижение свертываемости крови, что в условиях жизни африканских народов в естественном ареале распространения инфекции может провоцировать сильные кровотечения в желудочно-кишечном тракте из-за особенностей слизистых оболочек тонкого и толстого кишечника в десяти процентах случаев, а обильное кровотечение из прочих слизистых — практически в каждом втором. Это приводит к наличию крови в рвоте, кашле и стуле, что многократно повышает заразность заболевания [4].
Как же трактовать частоту появления кровоизлияний? С точки зрения чистой статистики, одна десятая численности — небольшое количество, однако это потенциальные три сотни человек при многотысячной вспышке, подобной той, что была последней в ДРК на текущий момент, которые могут истекать кровью на улице, загрязнять предметы зараженной кровью и разносить инфекцию по округе. Слоняясь в умирающих деревнях, они могут неумышленно распространить вирус на людей, остановившихся с целью помочь и облегчить страдания кажущегося раненным измученного африканца. Инкубационный период болезни вполне может позволить таким туристам покинуть очаг эпидемии.
Именно этот обзор привлек внимание и вызвал оправданное беспокойство нескольких групп эпидемиологов, в том числе американских, к опасности заболевания, возбудитель которого был быстро отнесен к первой группе патогенности.
Рисунок 5. Карта распространения вируса Эбола во время вспышки в 2013–2016 годах.
Текущая обстановка в регионах распространения заболевания остается напряженной: вспышка 2018–2019 годов окончилась при поддержке экспериментальных вакцин как на основе модифицированной ДНК, содержащей гены нуклеопротеинов и гликопротеинов вируса Эболы, так и посредством наиболее свежих на тот момент разработок — векторных вакцин на основе рекомбинантных вирусов .
Параллельно с этим больным оказывалась симптоматическая медицинская помощь в полевых госпиталях и предоставление гуманитарной помощи для находящихся на карантине пострадавших стран. К несчастью, испытания и лечение больных сопровождались вооруженными нападениями на госпитали из-за продолжающейся гражданской войны в ДРК, что неоднократно подрывало миссию медиков и поиск эффективного лечения заболевания и тестирования противовирусных препаратов [8].
Что же такое Инмазеб?
Данный трехкомпонентный препарат состоит из натуральных человеческих специфических антител, которые взаимодействует с гликопротеинами вируса Эбола и блокируют его внедрение в клетки человека, что способствует снижению скорости репликации вирусных частиц и уменьшает тяжесть течения заболевания [10]. В сочетании с имеющимися протоколами лечения болезни, вызываемой вирусом Эбола, это значительно увеличивает эффективность терапии.
Антитела — это крупные глобулярные белки плазмы крови, выделяемые плазматическими клетками иммунной системы и предназначенные для нейтрализации клеток патогенов (бактерий, грибов, многоклеточных паразитов) и вирусов, а также белковых ядов и некоторых других чужеродных веществ. Каждое антитело распознает уникальный элемент патогена, отсутствующий в самом организме, — антиген, а в пределах данного антигена — определенный его участок. Связываясь с антигенами на поверхности патогенов, антитела могут либо непосредственно нейтрализовать их, либо привлекать другие компоненты иммунной системы, чтобы уничтожить чужеродные клетки или вирусные частицы.
Для нейтрализации перечисленных выше патогенов организмом вырабатывается смесь антител, направленных на специфическое связывание с инородными веществами, однако в ряде случаев, а именно — при создании медицинских препаратов узкого спектра действия требуется выделить один компонент из настоящего сонма различных белков, продуцируемых клетками иммунной системы с весьма ограниченным сроком жизни.
Рисунок 6. Строение и типы антител с указанием структурно значимых участков.
О потенциально успешном применении моноклональных антител сообщалось во время ранних клинических препарата ZMapp для лечения лихорадки Эбола [16], и хотя его эффективность не была полностью подтверждена, именно усилия создателей данного лекарственного средства и несколько спасенных жизней показали один из возможных путей борьбы с данной инфекцией. Так начались поиски эффективного типа антител для подавления или ослабления вируса с целью облегчения течения болезни и ее лечения.
Впервые препарат REGN-EB3 был применен в качестве экспериментального лечения во время вспышки заирского эболавируса в 2018 году как на взрослых пациентах, так и на детях параллельно с проведением третьей части клинических испытаний препарата [17]. Согласно данным предварительных исследований, рекомендуемая дозировка для каждого компонента препарата составила 50 мг/кг, однако по завершении вспышки и сбора данных рекомендуемая дозировка была поднята до 100 мг/кг. Препарат разводят перед применением и однократно вводят пациенту внутривенно [18].
Научная сторона исследований
Препарат REGN-EB3, состоящий из антител атолтивимаб (REGN3470), мафтивимаб (REGN3479) и одесивимаб (REGN3471), показал высокое сродство к гликопротеинам вируса Эболы как in silico — при моделировании его активности путем молекулярного докинга, — так и in vivo — при испытании на животных и на людях. Данные электронной микроскопии показали, что при одновременном применении трех типов антител, их связывание с гликопротеином происходит на различных участках, что полностью изменяет свойства белка [18].
Антитела группы атолтивимабов и мафтивимабов успешно нейтрализовали псевдовирусные частицы (клетки, снабженные гликопротеинами вируса Эболы) при сравнительно небольших концентрациях в крови, однако применение одного одесивимаба имело несколько меньший эффект, несмотря на его наибольшее сродство к белковой структуре антигена. Одновременное применение препарата, содержащего все три группы антител, показало полную защиту подопытных животных от летального исхода на пятый, восьмой и одиннадцатый день течения болезни в сравнении с контрольной группой, которой препарат не вводили [18], [19]. Последовательное изучение влияния дозировок препарата на эффективность лечения показало, что минимальная эффективная доза в 100 мг/кг является наименьшей для лучшего контроля за симптомами инфекции [19].
В ходе клинических испытаний препарата, проведенных во время вспышки 2018–2019 годов в ДРК, было обнаружено снижение средней летальности с 50 до 27% и уменьшение общей вирулентности патогена в ходе мутаций в естественной среде обитания, что, несомненно, показывает эффективность препарата в лечении заболевания, однако все еще предполагает комбинированную терапию для достижения наилучшего результата с минимальным количеством летальных исходов.
Обнаруженные во время клинических испытаний побочные эффекты от применения препарата REGN-EB3 включали в себя лихорадку, озноб, тахикардию, учащенное дыхание и другие симптомы (рис. 6), характерные для геморрагической лихорадки Эбола средней тяжести. Полное описание свойств и особенностей представлено на странице 177 опубликованного отчета [9].
Дальнейшие планы
Согласно данным Национальной библиотеки медицины США, протокол клинических испытаний NCT03576690 был одобрен к проведению 14 октября 2020 года, и по настоящее время проводится проверка препарата для лечения болезни, вызываемой заирским эболавирусом, в рамках расширенных клинических испытаний. К исследованиям допускаются люди всех возрастов и полов, которые имеют положительный результат ПЦР-теста и не обладают противопоказаниями к применению представленного протокола лечения геморрагической лихорадки Эбола. Также стоит отметить разрешение от Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США на включение в перечень допущенных до тестирования субъектов беременных женщин, инфицированных вирусом Эбола.
Несмотря на наличие вакцины от болезни, вызываемой вирусом Эбола у многих стран мира, считается, что ей необходимы дополнительные клинические испытания на людях. Параллельно с этим проводятся расширенные клинические исследования препарата моноклональных антител для терапии больных людей. Всё вместе это отражает стремление ученых к созданию не только средств для предотвращения поражения людей этим смертельно опасным вирусом, но и способов лечения для лиц в зоне риска, а именно — жителей Западной Африки, находящихся далеко от пунктов медицинской помощи. Создание единого комплекса мер по противодействию лихорадке Эбола может стать одним из ключей, необходимых жителям африканских республик для дальнейшего развития в неблагоприятных условиях жизни.
Есть много эффектных фильмов об эпидемиях, но большинство из них рассказывают о вымышленных вирусах. Мало кто решается рассказать о реальных заболеваниях. Тут много ловушек — можно фатально ошибиться в фактах или повлиять на общественное мнение. Но все же есть несколько фильмов, чей сюжет строится вокруг реального заболевания, спровоцированного определенным вирусом. Итак, какие же вирусы самые кинематографичные?
Эбола
Болезнь, вызванная вирусом Эбола (БВВЭ, англ. Ebola virus disease, EVD) — заразное заболевание, в ответе за которое вирус семейства Filoviridae. Заболевание характеризуется сильной лихорадкой, сыпью и кровотечениями. Летальность БВВЭ составляет до 90%, однако во время последней вспышки в 2014 году она держалась на отметке 60–70%.
БВВЭ нельзя заразиться воздушно-капельным путем, он передается от человека к человеку при тесном контакте (через повреждения на кожном покрове или слизистую оболочку) с кровью или выделениями инфицированных людей, в том числе умерших или бальзамированных. В течение 50 дней труп может представлять опасность.
Где показывали?
А что было в реальности?
Официальная история вируса Эбола началась в 1976 году. Но действительно, в 1989 году в США, в 6 км от Вашингтона обнаружили вирус. Он стал первым, от заражения которым умерло до 90% больных. Последняя эпидемия лихорадки Эбола началась в феврале 2014 года в Гвинее и продолжалась до декабря 2015 года, выйдя за пределы страны. В октябре 2014 года в США был диагностирован первый случай заболевания вирусом Эбола.
Черная оспа
Черная оспа — это инфекционное заболевание, его вызывает вирус натуральной оспы семейства Poxviridae. Первые симптомы — высокая температура, головная боль и боль в спине. Затем появляется сыпь на коже. На протяжении веков оспа была одной из самых страшных эпидемий в мире, убивая до 30% жертв, большинство из которых были детьми. Те, кто выжил, получал иммунитет, но на всю жизнь они были обезображены, а в некоторых случаях — оставались слепыми.
Однако оспа стала одной из первых болезней, которые получилось контролировать с помощью вакцинации. В 1967 году Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) начала глобальную программу вакцинации против оспы, а в 1980 году болезнь была официально объявлена искорененной.
Где показывали?
А что было в реальности?
Картина Залусского основана на реальных событиях. Действительно, в 1963 году во Вроцлаве была эпидемия черной оспы. В городе заболело 99 человек, 7 из них умерли. Вирус случайно привез с собой разведчик Бонифаций Едынак после короткой деловой поездки в Индию. Он прибыл 25 мая 1963 года, а через четыре дня стал жаловаться на озноб, высокую температуру и кожные высыпания, похожие на угри. Врач из Вроцлава диагностировал малярию, но для уверенности направил Едынака в Гданьский институт тропической медицины.
К сожалению, местные специалисты ограничились подтверждением диагноза и не заметили, что больной, кроме малярии, болеет гораздо более серьезной оспой. Эта ошибка вызвала цепочку инфекций и привела к эпидемии черной оспы во Вроцлаве. Она была одной из крупнейших в послевоенной Европе.
Вирус бешенства
Бешенство — острое вирусное инфекционное заболевание, вызываемое вирусом бешенства (Rabies virus). Им заражаются как люди, так и животные. Болезнь является неизлечимой и всегда заканчивается смертью. Однако бешенство отличается крайне низкой распространенностью и заболеваемостью в развитых странах.
Передается со слюной при укусе больным животным. Особенность вируса в том, что он распространяется по нервным путям, на него нет анализа крови. Также бешенство не вызывает никаких симптомов вплоть до последней стадии. Если человека покусает животное, ему сразу назначают противовирусную терапию — курс иммунизации (шесть уколов в плечо в день укуса, потом на 3, 7, 14, 30 и 90 день после контакта с животным), а также при наличии показаний вводят антирабический иммуноглобулин.
Где показывали?
А что было в реальности?
Согласно ВОЗ, передача инфекции от человека человеку при укусе или со слюной теоретически возможна, но ни разу не подтверждалась. То же самое относится и к инфицированию людей при употреблении сырого мяса или молока зараженных животных. Заражение все-таки возможно, когда речь идет о трансплантации (был случай при трансплантации роговицы).
Обзор
Пережившей лихорадку Эбола медсестре Мвамини Кахиндо не нужно облачаться в защитный костюм, чтобы ухаживать за зараженными вирусом детьми.
Лечебный центр в Бутембо, Демократическая Республика Конго; фото сайта CBC.ca.
Автор
Редакторы
Партнер номинации — компания SkyGen: передовой дистрибьютор продукции для life science на российском рынке.
Генеральный партнер конкурса — международная инновационная биотехнологическая компания BIOCAD.
Насколько быстро вирусный возбудитель может распространиться по миру, мы наглядно убедились в 2020 году: полгода не пройдет, а заболевшие будут уже на всех континентах! Если он к тому же отлично передается контактным путем через бытовые предметы и от него в среднем умирает более 50% людей — перед вами идеальный кандидат в убийцу миллионов! Вирус Эбола (рис. 1) именно такой: проникает в организм через поврежденную кожу или слизистые, быстро распространяется через контактных и в среднем убивает 65% зараженных (количество погибших варьируется от 25% до 90% — рис. 2) [1], [2].
Рисунок 1. Вирус Эбола (Ebolavirus) — РНК-содержащий вирус из семейства Filoviridae (филовирусов), в котором соседствует с вирусами Марбург (Marburgvirus) и Лловиу (Lloviu cuevavirus). Вирусные частицы филовирусов имеют нитевидную (филаментоподобную) форму. Как у многих других возбудителей, у Ebolavirus есть несколько разновидностей (подтипов): Бундибуджио (BDBV), Заир (ZEBOV), Рестон (RESTV), Судан (SUDV), Таи Форест (TAFV). Наиболее опасным для людей является ZEBOV [1]; случаев заражения или летального исхода от RESTV (обнаружен в Китае и на Филиппинах) не было [2].
Рисунок 2. Распределение смертности во время основных вспышек лихорадки Эбола (данные указаны в хронологическом порядке; цифрами обозначено количество вспышек в данной стране). Слева: мужчина с ребенком с симптомами лихорадки Эбола ожидают прием в клинику в Монровии, Либерия.
Не ходите, дети, в Африку гулять
История лихорадки Эбола (по крайней мере та, которая известна нам) началась в 1976 году. В тот год болезнь унесла жизни нескольких сотен человек в Заире (280 погибших) и Судане (151).
Сейчас Заир называется Демократической Республикой Конго (ДРК).
Нулевым пациентом (index case, patient zero) называют первого человека, заразившегося данным возбудителем. Его не всегда можно считать пациентом, то есть обратившимся за медицинской помощью, так как нельзя исключить бессимптомное течение болезни. Однако в большинстве случаев именно он становится тем, от кого по цепочке заражаются остальные.
Несмотря на то, что в Ямбуку была небольшая клиника — госпиталь, курируемый бельгийской католической миссией (рис. 3), — речь идет о глухой африканской провинции, более чем в 1000 км от столицы. В клинике практиковали монахини, не имевшие медицинского образования, и местная медсестра. Из медикаментов и инструментов там было несколько шприцев, вакцины, жаропонижающие, витамины, физраствор и средства от малярии. Именно туда в конце августа 1976 года и обратился недавно вернувшийся из отпуска, в котором охотился на лесных животных, учитель Локела по поводу плохого самочувствия и температуры [3].
Рисунок 3А. Деревня Ямбуку и местная клиника (1976 год).
Рисунок 3Б. Сотрудники бельгийской миссии, жизни которых унесла лихорадка Эбола.
Рисунок 3В. Запись в дневнике миссии, описывающая случай Локелы; журнал с записями о пациентах клиники в Ямбуку.
Осмотрев его, сестры неуверенно предположили малярию и начали лечение инъекциями хлорохина. Сначала это подействовало — симптоматика на некоторое время ослабла; однако через несколько дней жена Локелы пришла в госпиталь с просьбой о помощи. Сестры поспешили в хижину и воочию убедились, что это точно не малярия: Мамбало лихорадил и истекал кровью, его периодически рвало. Облегчить его страдания сестры не смогли, и в начале сентября 1976 года он умер в агонии.
После похорон, казалось, всё пришло в норму, все были здоровы. Однако вскоре жена, теща, сестра, дочь и некоторые друзья Локелы, присутствовавшие на похоронах — всего 21 человек, — обратились в клинику с похожими симптомами. 18 из них скончались.
Колдовство, недоверие и страх: как заражаются смертельной лихорадкой
Считается, что носителями Ebolavirus являются фруктовые летучие мыши из семейства Pteropodidae (Hypsignathus monstrosus, Epomops franqueti и Myonycteris torquata [3]), а переносчиками могут быть шимпанзе, гориллы, лесные антилопы и дикобразы, мясо которых люди употребляют в пищу. Вирус распространяется через контакт с кровью, выделениями, жидкостями и органами зараженных животных или человека, а потом через поврежденную кожу или слизистые передается соплеменникам, родственникам, друзьям, врачам. В плане заражения большую опасность представляют бытовые предметы (особенно загрязненные физиологическими жидкостями больных) и мертвые тела. А так как речь идет об Африке, то умершие играют не последнюю роль.
Вспышка развивалась стремительно — ничего не подозревая о смертельной угрозе, жители Ямбуку и пациенты клиники курсировали между деревнями. Позже сотрудники ВОЗ установят, что практически все инфицированные либо получали инъекции медикаментов, либо были в тесном контакте с заболевшими [4]. Заразились и умерли 11 из 17 сотрудников клиники (рис. 4), в том числе медсестра и две монахини-бельгийки (когда их перевели в столичный госпиталь, там возник еще один очаг, но его быстро локализовали) [4].
Рисунок 4. Умершие от лихорадки Эбола сотрудницы клиники в Ямбуку и медсестра
15 сентября 1976 года в Ямбуку был направлен местный врач Нгои Мушола, который написал в отчете, что люди мрут от неизвестной болезни, и ни один из практикуемых методов лечения не дает результата. Это стало первым официальным описанием лихорадки Эбола. 30 сентября клиника в деревне закрылась. В надежде получить медицинскую помощь, заболевших начали отвозить в близлежащие деревни. В итоге вспышкой оказались охвачены 55 из 550 деревень, жители которых были проверены в ходе расследования (рис. 5) [4].
Эбола не щадила никого: сильные и слабые, молодые и старые, женщины, мужчины, дети — заражались все. Однако у вспышки в Ямбуку была одна особенность: наибольшая заболеваемость наблюдалась среди молодых женщин 15–29 лет. Это связывают с тем, что рассадником инфекции стала клиника: женщины (в том числе беременные) заражались через плохо продезинфицированные шприцы. Трагичность ситуации заключалась в том, что многие из них не нуждались в этих уколах — сестры практиковали инъекции витаминов в дородовом отделении.
Рисунок 5А. Посещение группой наблюдения одной из деревень в окрестностях Ямбуку (1976 год).
Рисунок 5Б. Для того, чтобы отследить распространение вируса, сотрудники команд наблюдения рисовали карты и отмечали на них каждую деревню, которую посетили.
Рисунок 5В. Забор крови у местных жителей и исследование образцов в лаборатории католической миссии (Ямбуку, 1976 год).
Рисунок 5Г. Один из сотрудников команды наблюдения Гвидо ван дер Гроен у своего гибкого настенного изолятора, Ямбуку (1976 год).
Когда это выяснилось, ВОЗ установила строгий карантин. Вспышку локализовали; последняя смерть была зафиксирована 5 ноября 1976 года [4], и целых 19 лет (вплоть до 1995 года) об Эболе, кроме одного смертельного случая в 1977 году, в Заире не слышали.
Расследование вспышки в Ямбуку привело ВОЗ в Южный Судан, где в ноябре 1976 года распространялась аналогичная болезнь (заразились 280 человек, 151 скончался). Судя по всему, первым заболевшим был один из кладовщиков хлопчатобумажной фабрики [1]. Сначала сотрудники ВОЗ предположили, что оба очага связаны между собой через миграцию или торговлю [4], однако позже выяснилось, что штаммы были разными, и, следовательно, очаги — тоже [3].
Нулевые пациенты некоторых из последующих вспышек Эболы
Рисунок 6А. Информационная кампания про опасность заражения лихорадкой Эбола в Конакри, Гвинея.
Рисунок 6Б. Медсестру из Шотландии Паулину Кафферкей, бывшую волонтером в Сьерра-Леоне, перевозят из Глазго на лечение в Лондон после того, как у нее обнаружили лихорадку Эбола.
История лихорадки Эбола — это история о том, как люди, презрев опасность, продолжают жить по старинке и не хотят менять свои привычки (рис. 6). Врачей это тоже касается — зачастую вирус распространялся именно через зараженных медработников.
От Эболы до ковида
Рисунок 7. История разработки вакцин против лихорадки Эбола [1], [9], [10].
иллюстрация автора статьи
Видео 1. Как работают векторные вакцины.
В конце декабря 2015 года российский Минздрав одобрил две вакцины против лихорадки Эбола Центра им. Гамалеи (обе формируют иммунитет к гликопротеину GP — поверхностному белку Ebolavirus, то есть несут ген, запускающий его синтез):
С клиническими исследованиями в отношении MERS связаны определенные трудности, так как со времени вспышки 2014 года (662 случая), этим вирусом заболевают не более 100–200 человек в год, поэтому набрать достаточное количество участников III фазы сложно.
Секрет фирмы — клинические исследования российских вакцин
Рисунок 8. Вероника Скворцова с российскими вакцинами против лихорадки Эбола (2016 год).
- головная боль;
- боль в месте введения;
- слабость и чувство усталости.
- по результатам анализа реакции вирусной нейтрализации, на 28 день после полного курса вакцинации у 93,1% добровольцев были обнаружены нейтрализующие антитела со средним титром 1:20.
- Стимуляцию клеточного иммунитета оценивали на основании выделения мононуклеарными клетками гамма-интерферона (позитивный результат был у всех добровольцев на 42 день исследования).
Получается, что у 84 человек 18–55 лет, проживающих в России, вакцина показала близкую к 100% эффективность (по крайней мере, в отношении стимуляции гуморального и клеточного иммунного ответа). Повторился ли этот впечатляющий результат во время испытаний в Гвинее, неизвестно.
От Zabdeno/Mvabea до Janssen (векторные вакцины от Johnson & Johnson)
Векторная вакцина Johnson & Johnson против лихорадки Эбола уже получила одобрение Европейского агентства по лекарственным средствам (ЕМА) для применения в ЕС и находится на рассмотрении ВОЗ. От противоковидной Janssen она отличается генетической начинкой, количеством доз и одним из векторов:
- Janssen — однодозовая вакцина на Ad26, несущая ген шиповидного белка коронавируса SARS-CoV-2;
- Zabdeno/Mvabea — двухдозовая вакцина на Ad26 (Ad26.ZEBOV) и модифицированном вакцинном вирусе оспы Анкара (MVA-BN-Filo) с геном, кодирующим поверхностный белок GP.
Клинические испытания Zabdeno/Mvabea проходили в Европе, ДРК, Танзании и Руанде. Во время вспышек лихорадки Эбола 2018–2020 годов в ДРК и Руанде ею привили более 50 000 человек. Согласно данным на 4 июня 2021 года, хотя бы одной дозой этой вакцины привиты 235 000 человек.
Единственная и неповторимая Ervebo от MSD (rVSV-ZEBOV)
Рекомбинантная векторная вакцина на основе вируса везикулярного стоматита Ervebo — самая успешная на сегодняшний день разработка, которую применяли во время эпидемии 2014–2016 годов в Африке (рис. 9). И создали ее отнюдь не в недрах MSD (Merck & Co., Inc.)! Первоначально над ней работали ученые из Агентства общественного здравоохранения Канады, дорабатывали — в небольшой компании NewLink Genetics, и только потом права перешли к американской MSD (Merck & Co., Inc.). Первые фазы клинических испытаний Ervebo на здоровых взрослых начались в 2014 году. Они проходили в ЕС, Кении, Габоне и США. Предварительные результаты III фазы в Гвинее показали, что вакцина высокоэффективна при стратегии кольцевой вакцинации [19].
При кольцевой вакцинации выявляют всех пациентов с лихорадкой Эбола и составляют круг их общения — членов семьи, родственников, соседей, коллег, друзей. Каждого человека из этого круга необходимо привить. На эффективность кольцевой вакцинаций влияет не только наличие достаточного количества вакцины — в Африке проблемы возникают на каждом шагу: отсутствие электричества, что приводит к необходимости использовать специальные холодильники; труднодоступность многих поселений; гражданская война в ДРК и др.
Рисунок 9A. Молодой жительнице провинции Гоме (ДРК) делают прививку от лихорадки Эбола.
Рисунок 9Б. Жители провинции Монровия (Либерия) празднуют признание Либерии свободной от лихорадки Эбола, 2015 год.
Благодарю врача-биофизика Кирилла Скрипкина за помощь в подготовке статьи.
Читайте также: