Противовирусные препараты для лечения дисплазий шейки матки

Обновлено: 12.05.2024

Папилломавирусная инфекция привлекла особое внимание в последнее время в связи с ролью этой группы вирусов в развитии рака. Доказательство того, что некоторые типы вируса папилломы человека (ВПЧ) способны вызывать рак шейки матки, было отмечено Нобелевско

Классификация

К ВПЧ-поражениям относят аногенитальные бородавки — остроконечные кондиломы, вульгарные бородавки, плоские кондиломы. Необходимо помнить, что различные виды бородавок (кондилом) — это лишь часть спектра поражений, вызванных ВПЧ. Существуют еще субклиническая и латентная формы инфекции, а также ВПЧ-ассоциированные заболевания — интраэпителиальные неоплазии (ИН) различных степеней. В частности, известно, что более чем у 60% женщин с аногенитальными бородавками имеется сопутствующая цервикальная ИН (CIN) в субклинической форме [2]. Помимо CIN с ВПЧ могут быть ассоциированы ИН вульвы (VIN), полового члена (PIN) и анальной области (AIN) [3].

В мировой практике используются различные классификации папилломавирусной инфекции и ассоциированных с ней заболеваний. Ориентировочная классификация представлена Handley J. et al. [4]:

ВПЧ-инфекция

1. Клинические формы (видимые невооруженным глазом или невидимые, но при наличии соответствующей симптоматики):

бородавки (остроконечные кондиломы, плоские кондиломы, вульгарные бородавки);
симптоматические ИН на ранних стадиях — койлоцитоз, дискератоз при отсутствии дисплазии (плоские кондиломы).

2. Субклинические формы (невидимые невооруженным глазом и бессимптомные, выявляемые только при кольпоскопии и/или цитологическом или гистологическом исследовании):

асимптоматические ИН на ранних стадиях — койлоцитоз, дискератоз при отсутствии дисплазии.

3. Латентные формы (отсутствие морфологических или гистологических изменений при обнаружении ДНК ВПЧ).

Заболевания, ассоциированные с ВПЧ

Клинические и субклинические формы:

ИН на ранних стадиях — слабо выраженная дисплазия ± койлоцитоз, дискератоз (CIN I);
ИН на поздних стадиях — выраженная дисплазия ± койлоцитоз, дискератоз (CIN II);
ИН на поздних стадиях — тяжелая дисплазия или карцинома in situ ± койлоцитоз, дискератоз (CIN III или CIS);
микроинвазивная плоскоклеточная карцинома.

Эпидемиология

По оценкам Центра по контролю заболеваемости (CDC) в США ВПЧ инфицируются до 5,5 млн человек в год [5]. В Европе в год регистрируется 554 000 случаев, вызванных этими вирусами: в том числе цервикальных неоплазий легкой степени (CIN I), генитальных бородавок, цервикальных неоплазий средней и тяжелой степени (CIN II и III), рака шейки матки. Таким образом, в сутки по этой причине умирает до 40 человек [Gross et al., 2008]. По данным российских ученых папилломавирусная инфекция гениталий встречается у 44,3% женщин, обращающихся в гинекологические клиники [6].

Диагностика

Комплексная диагностика заболеваний, ассоциированных с ВПЧ, предполагает клинико-визуальный осмотр, кольпоскопическое исследование, тестирование на ВПЧ, использование цитологических и/или гистологических методов.

Лечение

Согласно существующим принципам по ведению больных с клиническими проявлениями, связанными с ВПЧ, лечение аногенитальных ВПЧ-поражений направлено на разрушение тем или иным методом папилломатозных очагов, возникающих на месте внедрения вируса. Именно такой подход приведен во всех основных рекомендациях по ведению больных с ВПЧ-инфекцией (CDC, Европейских рекомендациях, рекомендациях ВОЗ). Такой подход представлен и в рекомендациях Российского общества дерматовенерологов и косметологов.

Как для лечения клинических проявлений ВПЧ-инфекции, так и ассоциированных с ней заболеваний (в первую очередь это касается CIN II и CIN III) применяют деструктивные методы — хирургические, физические (крио-, электро- или лазеротерапия, радиоволновая хирургия) и химические. При CIN I тактика может различаться в зависимости от величины поражения шейки матки, наличия другой патологии и возможностей самой пациентки [7]. При небольшом поражении чаще рекомендуют оставить женщину под наблюдением и периодически выполнять обследования — тесты на ВПЧ, кольпоскопию, цитологию. Очень важно при этом диагностировать и лечить воспалительные, дисгормональные и другие заболевания урогенитального тракта. Большую роль в определении тактики ведения больных в этих случаях имеет желание пациентки и ее возможность регулярного посещения врача для проведения обследования.

Более эффективным методом лечения при патологии шейки матки, ассоциированной с ВПЧ, является комбинация деструкции с адъювантной противовирусной и иммуномодулирующей терапией. Применение активаторов противовирусного иммунитета позволяет повысить эффективность лечения за счет снижения частоты рецидивов, а также воздействия непосредственно на репродукцию вируса.

Помимо иммунотропного, Изопринозин обладает прямым противовирусным действием, угнетая синтез вирусов путем встраивания инозин-оротовой кислоты в полирибосомы пораженной вирусом клетки и нарушая присоединение адениловой кислоты к вирусной РНК.

Таким образом, Изопринозин прямо и косвенно, обладая противовирусным действием и оказывая влияние на противовирусный иммунитет, способен подавлять репликацию ВПЧ и образование вирусных белков. Эти эффекты могут изменять механизм взаимодействия ВПЧ и макроорганизма, препятствуя переходу вируса из транзиторной в персистирующую форму, а также влияя на клиническую манифестацию инфекции.

Одним из показаний применения препарата являются инфекции, вызванные ВПЧ: остроконечные кондиломы, папилломавирусная инфекция вульвы, вагины и шейки матки (в составе комплексной терапии).

При инфекциях, вызванных ВПЧ, Изопринозин назначают по 3 г/сут (2 таблетки 3 раза в сутки) как дополнение к местной терапии или хирургическому вмешательству в течение 14–28 дней или 5 дней в неделю последовательно в течение 1–2 недель в месяц в течение 3 месяцев.

В работе Забелева А. В. и соавт. [15] показано исчезновение атипичного эпителия после проведения курсов Изопринозина женщинам с ВПЧ-ассоциированными плоскоклеточными ИН низкой степени. Изопринозин назначали по 1 г 3 раза в сутки в течение 5 дней, 3 курса с интервалом 1 месяц.

Аналогичные результаты — улучшение морфологической картины эпителия вульвы — показаны в исследовании Sun Kuie Tay [16]. Инозин пранобекс назначали по 1 г 3 раза в сутки в течение 6 недель. Положительный эффект был достигнут у 63,5% больных, а в группе, принимавшей плацебо, — у 16,7% (рис. 1).

В другом исследовании при монотерапии Изопринозином по 3 г в сутки у 44 женщин с CIN I (длительность лечения 10 дней) и CIN II (длительность лечения 21 день) установлено, что выраженный клинический эффект наблюдался у 88,6% пациенток — полностью исчезало поражение эпителия экзоцервикса, что подтверждалось кольпоскопически и гистологически [17] (рис. 1).

Рис. 1. Сравнительная эффективность Изопринозина при лечении заболеваний, ассоциированных с ВПЧ

До лечения койлоцитоз при нормальной кольпоскопической картине был выявлен у 1367 пациенток, а после лечения — только у 71. Лечение остроконечных кондилом оказалось эффективным у 91% пациенток, комбинированное лечение CIN I — у 90%, комбинированное лечение CIN II — у 82%, лечение субклинической формы ВПЧ-инфекции — у 91% (рис. 1).

В работе Клинышковой Т. В. и соавт. [18] показана высокая частота регресса CIN I (70%) и элиминации ВПЧ (83,3%) при использовании Изопринозина в режиме монотерапии и комбинированного лечения в сочетании с деструкцией у пациенток с ВПЧ-ассоциированными поражениями шейки матки (рис. 1). Изопринозин назначали по 3 г в сутки двумя 10-дневными курсами — за 1 месяц до деструкции и с 1-го дня деструкции.

Недавно был проведен метаанализ результатов применения изопринозина [19]. Данные литературы, базирующиеся на 15 источниках, в которых описано 2369 случаев применения Изопринозина в качестве монотерапии, 3369 — в комбинации с другими методами, в сравнении с 71 наблюдением плацебо-контроля и 575 наблюдениями за традиционным лечением свидетельствуют об эффективности вспомогательной иммунотерапии Изопринозином на фоне традиционных методов при терапии генитальных поражений, ассоциированных с ВПЧ.

Интересным является факт прекращения обнаружения ВПЧ из очагов поражения в ходе проводимой комбинированной терапии с применением Изопринозина. Несмотря на то, что во многих работах говорится о полной элиминации вируса, правильнее говорить именно о прекращении выделения ВПЧ из очагов поражения или урогенитального тракта, поскольку методология диагностики заключается в исследовании соскобного материала, взятого из этих зон. Говорить в этом случае о полной элиминации ВПЧ из организма или даже из урогенитального тракта будет слишком смело и бездоказательно.

Прилепская В. Н. сообщает о прекращении выделения ВПЧ у 65,6% больных после комбинированной терапии (Изопринозин + деструкция очагов) CIN низкой степени [6]. При использовании только деструкции очагов этот результат был достигнут у 46,9% больных (рис. 2). Изопринозин назначали по 1 г 3 раза в сутки в течение 5 дней за 7–10 дней до проведения деструкции.

Похожие результаты — прекращение выделения ВПЧ у 77% больных — показаны в исследовании Шевниной И. В. (2009) при комбинированной терапии женщин с CIN и аногенитальными бородавками. Изопринозин назначали по 1 г 3 раза в сутки в течение 10 дней, затем по 0,5 грамма 3 раза в сутки в течение 20 дней.

В другом исследовании Изопринозин назначали женщинам с патологией шейки матки, ассоциированной с ВПЧ [20]. Препарат назначали после проведения обследования и противовоспалительной терапии по 3 г в сутки в течение 10 дней. Элиминация ВПЧ достигнута у 95,3% пациенток (рис. 2).

Есть и другие исследования, в которых показано прекращение выделения ВПЧ из очагов поражения у 69,6–97,8% женщин, принимавших Изопринозин [21–23] (рис. 2).

Представленные данные свидетельствуют о возможной эффективности монотерапии Изопринозином при бессимптомном вирусовыделении, когда применение деструктивных методик не показано.

Рис. 2. Воздействие Изопринозина на прекращение выделения ВПЧ из очагов поражения

Профилактика

С целью профилактики рака шейки матки и тяжелых дисплазий женщинам можно рекомендовать вакцинацию. Сегодня на российском рынке доступны две вакцины — Гардасил и Церварикс. Их эффективность с точки зрения профилактики развития рака и CIN всех степеней практически одинакова и близка к 100%. Вакцинация позволяет предотвращать не только CIN, но даже минимальные изменения морфологической картины эпителия шейки матки. Какие-либо отклонения в мазках по Папаниколау выявлялись у 42% невакцинированных и только 14% вакцинированных девочек в возрасте от 11 до 21 года при наблюдении за ними в течение 3 лет [24].

Заключение

Таким образом, основными клиническими эффектами адъювантной или самостоятельной терапии Изопринозином являются:

1) повышение эффективности деструктивных методов лечения;
2) снижение частоты рецидивов после проведенного лечения;
3) нормализация морфологической картины экзо- и эндоцервикса;
4) прекращение выделения ВПЧ из очагов поражения.

При использовании изопринозина частота побочных эффектов составляет около 10%. Сообщается о тошноте и недомогании у 5,4–8,8%, кожных аллергических реакциях у 1,7–9,1%, болях в эпигастрии у 4%, головной боли у 2,7%, сухости кожных покровов у 2%, повышении трансаминаз у 1%, повышении уровня мочевой кислоты у 1–22,2% [1, 16, 20, 21, 25].

Многочисленные исследования, проведенные во многих странах мира, в том числе и в России, показали, что при комбинации деструктивных методов с назначением Изопринозина, благодаря его двойному противовирусному и иммуномодулирующему действию, подавляющему репликацию ВПЧ, повышается эффективность терапии заболеваний шейки матки, ассоциированных с папилломавирусной инфекцией.

Литература

Прилепская В. Н., Костава М. Н. Возможности терапии папилломавирусной инфекции // РМЖ. 2009; 17 (1): 16–19.
Handley J. M., Maw R. D., Lawther H. et al. // Sex Transm Dis. 1992; 19: 225–229.
Ludicke F., Stalberg A., Vassilokos P. et al. High and intermediate risk human papillomavirus infection in sexually active adolescent femails // J Pediatr Adolesc Gynecol. 2001; vol. 14 (4), p. 171–174.
Handley J. M., Dinsmore W. // J Eur Acad Dermatol Venerol. 1994; 3 (3): 251–265.
Armstrong G. L. et al. // Am J Epidemiol. 2001; 153: 912–992.
Прилепская В. Н., Роговская С. И. Возможности Изопринозина в лечении хронических цервицитов и вагинитов // РМЖ. 2007; 16 (3): 14.
Роговская С. И. Папилломавирусная инфекция у женщин и патология шейки матки. М.: ГЭОТАР-медиа, 2011, 22 с.
Кацамбас А. Д., Лотти Т. М. Европейское руководство по лечению дерматологических болезней. МЕДпресс-информ, 2009; 84–88.
Hersey P., Edwards A. Effect of Isoprinosine on natural killer cell activity of blood mononuclear cells in vitro and in vivo // Int J Immunopharmacol. 1984; 6: 315–320.
Hersey P., Bindon C., Bradley M. et al. Effect of Isoprinosine on interleukin 1 and 2 production and on suppressor cell activity in pokeweed mitogen stimulated cultures of B and T cells // Int J Immunopharmacol. 1984; 6: 321–328.
Bekesi J., Tsang P., Wallace J. et al. Immunorestorative properties of Isoprinosine in the treatment of patients at high risk of developing ARC or AIDS // J Clin Lab Immunol. 1987; 24: 155–161.
Cillari E., Diell M., Lo Campo P. et al. Protective effect of Isoprinosine in genetically susceptible BALB/c mice infected with Leishmania major // Immunology. 1991; 74: 25–30.
Diaz-Mitoma F., Turgonyl E., Kumar A. et al. Clinical improvement in cronic fatigue syndrome is associated with enchanced natural killer cell-mediated cytotoxicity: the results of a pilot study with Isoprinosine // J Chron Fatig Syn. 2003; 11 (2): 1–17.
Абелевич М. М., Иванова Е. Л., Лукушкина Е. Ф. Этиопатогентическая терапия инозином пранобексом у детей с осложненным течением аллергических заболеваний // НМЖ. 2008; 1: 60–64.
Забелев А. В., Долматова О. К., Сивоконева Е. Н. и соавт. Результаты кольпоскопического скрининга и опыт применения изопринозина в лечении паилломавирусных поражений шейки матки // Фарматека. 2005; 3: 72–75.
Tay S. K. Efficacy of inosine pranobex oral therapy in subclinical human papillomavirus infection of the vulva: a randomized double blinde placebo-controlled study // Int J STD & AIDS. 1996; 7: 276–280.
Потапов В. А., Демченко Т. В., Стрельцова Т. Р. и соавт. Клинико-лабораторная оценка эффективности Изопринозина в лечении папилломавирусной инфекции, ассоциированной с цервикальной интраэпителиальной неоплазией // Репродуктивное здоровье женщины. 2006; 1 (25).
Клинышкова Т. В., Каратюк Т. И., Турчанинов Д. В. и соавт. Дифференцированный подход к ведению больных с цервикальной интраэпителиальной неоплазией с позиции прогнозирования // Гинекология. 2009; 13 (4): 40–44.
Елисеева М. Ю., Мынбаев О. А. Вспомогательная иммунотерапия ВПЧ-ассоциированных поражений слизистых оболочек и кожи урогенитальной и перианальной локализации // Гинекология. 2009; 11 (5): 22–33.
Линаск Л. И., Григорьева Е. Е. Опыт применения Изопринозина при заболеваниях шейки матки на фоне папилломавирусной инфекции у подростков и молодых женщин // Русский медицинский журнал. 2008; 16 (19): 1–4.
Кедрова А. Г., Подистов Ю. И., Кузнецов В. В. и соавт. Роль противовирусной терапии в комплексном лечении больных эпителиальными дисплазиями и преинвазивным раком шейки матки // Гинекология. 2005; 7 (3): 170–174.
Долгушина В. Ф., Ахматова А. Н., Беренда М. А. Эффективность изопринозина в лечении хронического цервицита, ассоциированного с папилломавирусной инфекцией // Фарматека. 2009; 14: 73–76.
Макаров И. О., Шеманаева Т. В., Шешукова Н. А. Опыт применения изопринозина в лечении патологии шейки матки воспалительной этиологии // Consilium Medicum. 2010; 13 (6): 16–18.
Gross M. et al. Human papillomavirus (HPV) vacctination and Pap smear results in adolescent girls — have we seen a difference? // J Pediatr Adolesc Gynecol. 2010; vol. 23 (2): 70–71.
Georgala S., Katoulis A. C., Befon A. et al. Oral inosiplex in the treatment of cervical condilomata acuminate: a randomized placebo-controlled trial // BJOG. 2006; 113 (9): 1088–1091.

А. М. Соловьев*, кандидат медицинских наук, доцент
И. Н. Анискова**, кандидат медицинских наук

*МГМСУ, Москва
** ГБУЗ Центр планирования семьи и репродукции, Краснодар

Ю.Э. Доброхотова 1 , М.Г. Венедиктова 1 , А.Н. Саранцев 2 , К.В. Морозова 1 , В.А. Суворова 1
1 Кафедра акушерства и гинекологии Лечебного факультета ФГБОУ ВО “Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова” МЗ РФ, Москва
2 ГБУЗ “Городская клиническая больница № 40” Департамента здравоохранения города Москвы

На протяжении последних 10 лет проблема распространенности рака шейки матки является одной из наиболее актуальных для здравоохранения в большинстве стран мира. Несмотря на всё возрастающее количество скрининговых программ, рак шейки матки по-прежнему остается одной из наиболее распространенных локализаций злокачественных новообразований женской репродуктивной системы и является одной из наиболее серьезных медицинских и социальных проблем женского репродуктивного здоровья. В мире ежегодно регистрируется 528 тыс. новых больных раком шейки матки и 266 тыс. смертей от этого заболевания. По данным статистики, в 2014 г. в России было впервые выявлено 16 130 случаев заболевания раком шейки матки; от рака шейки матки умерла 6391 женщина [1–3]. Динамика прироста заболеваемости за последние 10 лет составила 24%. Средний возраст женщин, умерших от рака шейки матки в 2014 г., составил 58 лет. По предположительным подсчетам, к 2020 г. ожидаемый прирост заболеваемости раком шейки матки составит более 40%.

Благодаря пристальному вниманию Всемирной организации здравоохранения к проблеме распространенности рака шейки матки в настоящее время широко внедрены скрининговые программы, направленные на раннее выявление предраковых заболеваний и преклинических форм рака шейки матки [4, 5].

В качестве скрининг-теста применяется цитологическое исследование мазков с влагалищной порции шейки матки и из цервикального канала. Благодаря технической простоте и экономической доступности этот вид исследования широко используется в практике врачей амбулаторного звена [2, 4].

Исходя из общепринятых стандартов проведение скринингового исследования показано всем женщинам в возрасте 25–65 лет с интервалом 1 год в первые 2 года, далее при отрицательных результатах – 1 раз в 3 года. В группу риска не входят пациентки старше 70 лет при отсутствии патологии шейки матки в анамнезе с тремя и более отрицательными результатами цитологических мазков в течение 10 лет. Скрининг также не показан пациенткам, не живущим половой жизнью и с экстирпацией матки в анамнезе [6–8].

До недавнего времени для оценки результатов цитологического исследования в случае выявления атипических клеток использовалась классификация “цервикальная интраэпителиальная неоплазия” (cervical intraepithelial neoplasia, CIN). Однако недавно была разработана унифицированная Бетесдская система (Bethesda System), четко регламентирующая рекомендации по дальнейшему обследованию и лечению исходя из результатов цитологического исследования. Основным термином взамен CIN стало понятие “плоскоклеточные интраэпителиальные поражения низкой и высокой степени” (low-grade and high grade squamous intraepithelial lesion, LSIL, HSIL). Этот термин может использоваться для оценки изменений эпителия как шейки матки, так и других участков нижнего отдела полового тракта [6, 7].

Согласно Бетесдской классификации 2001 г., понятие “отсутствие интраэпителиального поражения и признаков злокачественности” (negative for intraepithelial lesion or malignancy, NILM) характеризует клиническую норму, т.е. отсутствие патологии или наличие доброкачественных изменений, обусловленных репаративными и реактивными изменениями, подлежащими обратному развитию. Следующие две группы – ASC (atypical squamous cells – атипические клетки плоского эпителия) и ASC-US (atypical squamous cells of undetermined significance – атипические клетки плоского эпителия неопределенного значения) – характеризуются наличием атипических клеток неизвестного генеза. Обнаружение атипических клеток служит показанием для проведения ДНК-теста на вирус папилломы человека (ВПЧ), а также для выполнения кольпоскопии.

Группа LSIL характеризуется наличием атипических клеток, вероятнее всего не принадлежащих к злокачественным, однако такой результат требует дообследования в объеме кольпоскопии с последующим решением вопроса о гистологической верификации. При выявлении раковых клеток шейки матки в мазках результат трактуется как HSIL. При выявлении ASC-H (atypical squamous cells, can not exclude HSIL – атипические клетки, вероятнее всего принадлежащие к HSIL) и AGC (atypical glandular cells – атипические клетки цилиндрического эпителия) показано дообследование в объеме кольпоскопии с последующим решением вопроса о прицельной биопсии шейки матки и выскабливании стенок цервикального канала. Заключение AIS (adenocarcinoma in situ) свидетельствует о наличии карциномы in situ шейки матки.

Вирус папилломы человека воздействует на уровне базального слоя эпителия, в котором наиболее активно происходит деление клеток. В клетках ВПЧ проходит все этапы продуктивной инфекции, вызывая специфические цитоплазматические изменения, выражающиеся в койлоцитозе. В дальнейшем под действием иммунной системы может происходить полная элиминация вируса из организма. В случае длительной персистенции ДНК вируса встраивается в клеточный геном с последующей поэтапной трансформацией эпителия вплоть до формирования раковых клеток [3, 11–13].

Носительство ВПЧ свидетельствует о повышенном риске развития диспластических процессов эпителия шейки матки, а не о самом злокачественном процессе и не является пожизненным. Основной путь передачи генитального вируса – половой контакт. По данным статистики, в Европе сексуально активные женщины до 30 лет в 60–80% случаев являются носителями ВПЧ, однако к 50 годам происходит спад инфицированности, частота которой достигает в дальнейшем не более 5%, что свидетельствует о большом количестве случаев элиминации вируса из организма благодаря проводимой терапии или деятельности естественной иммунной системы [4, 5].

В арсенале современной медицины не существует патогенетической терапии, направленной исключительно на элиминацию ВПЧ. Лечебная тактика сводится к борьбе с последствиями персистенции вируса, такими как диспластические изменения эпителия шейки матки. В составе комплексного лечения высокой эффективностью обладают системные противовирусные препараты, позволяющие повысить частоту элиминации вируса из организма и снизить количество рецидивов дисплазии шейки матки на фоне носительства ВПЧ. Таким образом, применение лекарственной иммунокорригирующей терапии в сочетании с хирургическими вмешательствами позволяет добиться стойкого терапевтического эффекта в борьбе с предраковыми поражениями шейки матки на фоне инфицирования ВПЧ высокоонкогенных типов [3].

Одним из широко применяемых иммуномодуляторов с противовирусной и антибактериальной активностью является отечественный препарат Галавит. Этот препарат представляет собой 5-амино1,2,3,4-тетрагидрофталазин-1,4-диона натриевую соль. Механизм действия препарата связан с его способностью регулировать функционально-метаболическую активность фагоцитарных клеток (моноцитов/макрофагов, нейтрофилов). Галавит стимулирует фагоцитарную активность моноцитов/макрофагов, бактерицидную активность нейтрофилов и цитотоксическую активность NK-клеток при ее исходном дефиците. Усиливая фагоцитарную и цитотоксическую активность клеток иммунной системы, препарат повышает неспецифическую резистентность организма к инфекционным заболеваниям. Кроме того, Галавит нормализует антителообразование, повышает функциональную активность (аффинитет) антител, опосредованно стимулирует выработку эндогенных интерферонов (ИФН) (ИФН-α и ИФН-γ) клетками-продуцентами.

При воспалительных заболеваниях препарат обратимо на 6–8 ч ингибирует избыточный синтез гиперактивированными макрофагами фактора некроза опухолей α (ФНО-α), интерлейкина-1, интерлейкина-6 и других провоспалительных цитокинов, активных форм кислорода, уровень которых определяет выраженность воспалительных реакций, их цикличность, выраженность интоксикации и уровень оксидантного стресса. Нормализация функционального состояния макрофагов приводит к восстановлению их антигенпредставляющей и регулирующей функции, снижению уровня аутоагрессии. Галавит стимулирует репаративные процессы в поврежденных тканях [8].

Материал и методы

Результаты и обсуждение

Как видно из табл. 1, у пациенток основной группы до лечения имел место пониженный уровень лейкоцитов, однако через 6 мес после проведения противовирусной терапии наблюдалась нормализация показателей клинического анализа крови.

Таблица 1. Показатели клинического анализа крови у больных с дисплазией эпителия шейки матки и в контрольной группе

Показатель	Основная группа		Контрольная группа
Показатель	До лечения	через 6 мес после лечения	Контрольная группа
Лейкоциты, ×10 9 /л	2,8±1,9	6,1±1,7	7,1±1,6
Лимфоциты, %	27,7±1,8	40,8±0,8*	37,7±2,1
Моноциты, %	3,1±1,5	6,2±1,8*	4,2±1,5
Гранулоциты, %	38,6±2,1	55,8±2,1*	50,6±2,1

Таблица 2. Иммунологические показатели у больных с дисплазией эпителия шейки матки и в контрольной группе

Показатель	Основная группа		Контрольная группа
Показатель	до лечения	через 6 мес после лечения	Контрольная группа
СD3 + -лимфоциты, %	49,8±1,6	66,1±1,5*	64,1±1,5
CD4 + -лимфоциты, %	31,1±1,7	39,2±1,5*	46,3±1,7
CD8 + -лимфоциты, %	18,5±1,5	24,6±1,2*	29,8±1,7
CD16 + -лимфоциты, %	10,2±1,5	15,4±1,2	16,3±1,8
CD20 + -лимфоциты, %	7,6±1,8	12,3±1,5	11,3±0,7
Индекс CD4 + /CD8 +	1,7±0,6	1,9±0,3	1,5±0,5
ИФН-γ, %	23,4±1,3	33,7±1,5*	37,2±1,2
ФНО-α, пг/мл	7,3±1,5	6,8±1,4	6,1±1,6
IgG, МЕ/мл	169,0±11,0	165,0±16,0	135,0±12,0
IgM, МЕ/мл	205,0±16,0	158,0±19,0*	154,0±15,0
IgА, МЕ/мл	223,0±17,0	156,0±9,0*	110,0±5,0

У пациенток основной группы до лече ния было выявлено снижение большей части иммунологических показателей. По результатам иммунологических исследований через 6 мес после проведенной противовирусной терапии отмечалась статистически значимая нормализация большинства показателей (табл. 2).

По данным полимеразной цепной реакции у пролеченных пациенток наблюдалась стойкая ремиссия при полном отсутствии определения ДНК ВПЧ. Кроме того, по результатам ежеквартальных цитологических исследований ни у одной пациентки не было выявлено рецидива дисплазии шейки матки. На фоне использования препарата Галавит не было случаев нежелательных явлений. Переносимость терапии была отличной в 95% случаев, хорошей – в 5%.

Antiviral Therapy for Moderate and Severe Cervical Dysplasia Caused by Human Papillomavirus

Yu.E. Dobrokhotova, M.G. Venediktova, A.N. Sarantsev, K.V. Morozova, and V.A. Suvorova

The article deals with epidemiology, classification, pathogenesis, and diagnosis of cervical cancer. The authors discuss the role of human papillomavirus in pathogenesis of cervical dysplasia and treatment options using pharmacotherapy, including immunomodulator Galavit, and surgery. The study showed that moderate and severe cervical dysplasia caused by human papillomavirus types 16 and 18 was successfully treated with Galavit and cervical conization. Complex therapy not only gives good results, but also minimizes the risk of relapse, that is very important for patients of reproductive age.
Key words: cervical cancer, human papillomavirus, antiviral therapy, immunomodulators, Galavit.

Статья посвящена папилломавирусной инфекции (ПВИ) - одной из самых распространенных вирусных инфекций, передаваемых половым путем. Представлены сведения о биологии вируса, путях заражения, патогенезе, клинических проявлениях инфекции. Рассматриваются различные клинические формы заболевания: манифестные - остроконечные кондиломы (аногенитальные бородавки), субклинические (интраэпителиальная неоплазия) и латентные. Обсуждаются подходы к лечению лечения ПВИ, включающие деструктивные (физические, химические), хирургические, иммунологические и комбинированные методы. Приводятся доказательства эффективности применения препарата Изопринозина - иммуномодулятора с противовирусной активностью при различных формах ПВИ, изученного в многочисленных зарубежных и отечественных исследованиях.

Ключевые слова: папилломавирусная инфекция, остроконечные кондиломы, деструктивные методы лечения, иммунокорригирующая терапия, Изопринозин

Папилломавирусная инфекция (ПВИ) относится к наиболее распространенным инфекциям, передаваемым половым путем. В США ежегодно выявляют около 5 млн новых случаев этого заболевания. По данным зарубежных исследований, практически каждый человек, живущий половой жизнью, инфицирован вирусом папилломы человека (ВПЧ). Заражение ВПЧ может произойти даже при однократном половом контакте вследствие высокой контагиозности вируса. Более половины женщин и мужчин приобретают эту инфекцию в течение первых двух лет сексуально активной жизни. Риск заражения значительно возрастает при наличии многочисленных половых партнеров и раннем начале половой жизни. По данным отечественных исследований, разные формы ПВИ гениталий встречаются у 44,3 % пациенток, обращающихся в гинекологические учреждения по различным причинам. По данным биопсий шейки матки, субклинические формы инфекции выявляются у 8,1 % женщин.

Этиопатогенез папилломавирусной инфекции

ВПЧ относится к безоболочечным вирусам, содержит двухцепочечную ДНК, имеет икосаэдрическую форму. Он является строго эпителиотропным, т. к. вначале поражает базальный слой эпителия кожи и слизистых оболочек гениталий и других органов (гортани, ротовой полости, глаз и др.), а его жизненный цикл связан с дифференциацией эпителиальных клеток. Репликация ДНК ВПЧ происходит только в клетках базального слоя, а в клетках других слоев эпидермиса вирусные частицы лишь персистируют. При заражении ВПЧ в клетках эпидермиса нарушается нормальный процесс дифференцировки. Происходит клональная экспансия инфицированных ВПЧ-клеток базального слоя с их трансформацией и последующей малигнизацией. Этот процесс контролируют гены ВПЧ, кодирующие ранние белки Е6 и Е7. Морфологически при этом наблюдаются деформация слоев эпидермиса, общее утолщение кожи и слизистых оболочек. В стадии развитой инфекции клетки шиповатого слоя при переходе в зернистый оказываются наиболее активными в синтезе вирусной ДНК. Эта фаза жизненного цикла ВПЧ характеризует второй этап экспансии вирусной инфекции внутри эпидермиса. Экспрессия поздних генов L1 и L2 наступает на конечной стадии дифференцировки в роговом слое, где наблюдаются активная сборка зрелых вирусных частиц и их выделение из клеток на поверхности кожи. Участки кожи и слизистых оболочек, на поверхности которых происходит активное выделение и почкование вируса, представляют наибольшую опасность для контактного заражения [1, 15].

Типы ВПЧ "высокого риска", особенно 16-й, 18, 31 и 45-й, ассоциируются с дисплазией шейки матки, а также с раком шейки матки, заднего прохода, вульвы и полового члена. Типы ВПЧ "низкого риска", прежде всего 6-й и 11-й, вызывают развитие остроконечных кондилом. Пациенты с остроконечными кондиломами могут быть одновременно инфицированы вирусами нескольких типов. Определение типа ВПЧ помогает оценить риск малигнизации [2].

Сексуальные контакты — основной путь заражения ВПЧ. Аутоинокуляция, контактнобытовой путь передачи инфекции допускаются, но изучены мало. Заражению способствуют микротравмы кожи и слизистых оболочек. Возможен вертикальный способ заражения, т. е. вирус может передаться новорожденному во время прохождения по родовым путям и послужить причиной развития рецидивирующего респираторного папилломатоза.

Клинические проявления ПВИ

В большинстве случаев инфекция ВПЧ протекает бессимптомно. Наиболее известными практическим врачам проявлениями этой инфекции являются остроконечные кондиломы, которые возникают в среднем через 1—3 месяца после заражения. С момента инфицирования и до развития предраковых заболеваний или рака in situ обычно проходит от 5 до 30 лет и очень редко - менее года. У 40 % больных отмечены субклинические, малосимптомные проявления заболевания в виде мелких плоских бородавок.

Манифестация инфекции ВПЧ наиболее часто сопровождается появлением остроконечных кондилом (аногенитальных бородавок). Они возникают, как правило, на коже и слизистых оболочках половых органов или в анальной области в местах трения и травматизации при половом акте. У лиц, практикующих орально-генитальные контакты, кондиломы могут возникнуть на губах, языке, небе. Чаще высыпания представлены узелковыми образованиями, сгруппированными по 5-15 элементов, иногда сливающимися в бляшки; реже высыпания бывают единичными. Слияние в крупные бляшки происходит при иммуносупрессии, соматических заболеваниях, метаболических нарушениях, интоксикациях. У некоторых больных с выраженными нарушениями клеточного иммунитета (ВИЧ-инфекцией, на фоне иммуносупрессивной терапии), при беременности развиваются очень крупные генитальные бородавки - гигантские кондиломы Бушке-Левенштейна. Эта предраковая инвазивная и деструктирующая опухоль ассоциируется с ВПЧ-6 и ВПЧ-11. Кондиломы могут быть плоской, конической или напоминающей цветную капусту форм. Цвет образований варьируется от беловато-телесного до розовато-синюшного, реже - красновато-коричневого.

Клинически выделяют четыре типа остроконечных кондилом:

Остроконечные кондиломы обычно бессимптомны и часто случайно выявляются самим больным или врачом при осмотре. Однако крупные или травмированные, изъязвленные или подвергшиеся вторичной инфекции бородавки сопровождаются зудом, болью, неприятным запахом и гнойным отделяемым. При локализации кондилом в уретре могут развиться признаки вялотекущего уретрита, кондиломы могут вызвать раздвоение струи мочи или даже обструкцию уретрального отверстия [3].

Диагностика и принципы лечения

Для диагностики ВПЧ-инфекции помимо клинического осмотра проводят лабораторные методы исследования: цитологические, гистологические, а также молекулярно-генетические, получившие в последнее время широкое распространение. ПЦР является более чувствительным методом диагностики, чем цитологическое исследование, и способна выявить субклинические и латентные формы заболевания. Метод имеет не только важную диагностическую ценность, но и прогностическое значение, т. к. позволяет идентифицировать отдельные типы ВПЧ [2].

Лечение ВПЧ-инфекции направлено на устранение ее клинических проявлений - остроконечных кондилом.

Для этого применяют различные методы наружной терапии:

Эффективность этих методов лечения составляет от 30 до 70 %. Активность ВПЧ зависит прежде всего от иммунного статуса и реакции организма на инфекцию. Для повышения эффективности терапии в лечебный комплекс необходимо включать противовирусные препараты и иммуномодуляторы для стимуляции иммунного ответа пациента [4, 16].

Показано, что иммунный ответ хозяина имеет большое значение в предотвращении клинической манифестации ВПЧ-инфекции. Клеточный иммунитет играет основную роль как в персистенции, так и в спонтанном регрессе кондилом, который может наступить через 6-8 месяцев. Это подтверждается данными о более высокой частоте ВПЧ-ассоциированных заболеваний у реципиентов трансплантата внутренних органов и ВИЧ-инфицированных. Нарушение Т-клеточного иммунитета у больных кондиломами проявляется снижением количества клеток Лангерганса в очагах поражения и большом числе CD4+- и CD8+-T-лимфоцитов в инфильтрате регрессирующих генитальных бородавок [1].

Изопринозин в лечении ПВИ

Иммуномодулирующее действие Изопринозина заключается в усилении пролиферации и стимулировании функций Т-лимфоцитов: Т-хелперов, естественных клеток-киллеров; увеличении продукции интерлейкинов и нормализации продукции интерферона. Препарат стимулирует биохимические процессы в макрофагах, повышает хемотаксическую и фагоцитарную активность моноцитов, макрофагов и полиморфноядерных клеток. Иммуномодулирующие потенции Изопринозина более активно проявляются в стимулировании клеточного, чем гуморального, иммунитета. Опытным путем было показано, что его действие в большей степени проявляется при иммуносупрессии по сравнению со здоровым организмом. Изопринозин восстанавливает и усиливает деятельность клеток иммунной системы, тем самым повышает способность организма эффективно противостоять инфекциям.

Препарат отличается от других иммуномодуляторов тем, что обладает не только иммуномодулирующим, но и противовирусным (подтвержденным in vivo и in vitro) действием. Противовирусное действие Изопринозина заключается в подавлении репликации ДНК и РНК вирусов посредством связывания с рибосомой клетки и изменения ее стереохимического строения. Фармакокинетика препарата хорошо изучена. Максимальная концентрация Изопринозина достигается через час после приема 1,5 г препарата. Первый период полувыведения (50 минут) связан в выведением инозина и проходит с образованием мочевой кислоты. Второй период полувыведения диметиламино-2-пропанол β-ацетамидо-бензоата равен 3—5 часам, при этом метаболиты выводятся почками. Во время приема Изопринозина не рекомендуется применять иммунодепрессанты, а также лекарственные препараты, обладающие нефротоксичным действием [5, 6].

Благодаря своему комплексному действию Изопринозин более 35 лет успешно применяется при лечении различных, в т. ч. трудно поддающихся терапии, инфекционных заболеваниях кожи и слизистых оболочек. Основными показаниями к применению препарата в дерматовенерологии служат вирусные дерматозы: ПВИ, простой герпес, опоясывающий лишай. Многочисленные исследования подтвердили высокую клиническую эффективность Изопринозина в лечении персистирующих герпес-вирусных инфекций. Антивирусная активность препарата проявляется не только в области клинических проявлений (везикулы, эрозии), но и в нервных ганглиях. Поэтому он оказывает свое лечебное действие как в фазе обострения герпетической инфекции, так и в межрецидивный период. Препарат можно назначать в поддерживающей дозе на период до 6 месяцев [7, 14, 18].

Проведенные исследования показали, что применение инозиплекса в комплексе с деструктивными методами у пациентов с остроконечными кондиломами способствует более активному их разрешению и уменьшает частоту рецидивов, что объясняется активным иммунокорригирующим и противовирусным действиями препарата во всех зонах инвазии ВПЧ в коже [10, 17]. Препарат применяли по 1000 мг три раза в сутки в течение 28 дней.

В настоящее время несомненной представляется ведущая роль ВПЧ в генезе рака шейки матки. ВПЧ также может инициировать и поддерживать хронические воспалительные процессы в нижних отделах гениталий, поскольку при ВПЧ-индуцированном изменении структуры эпителия создаются предпосылки к заражению различными вирусными, бактериальными, протозойными, грибковыми и другими инфекциями. Показано, что одновременное инфицирование ВПЧ и вирусом простого герпеса II типа в два раза повышает риск развития плоскоклеточного рака шейки матки [19]. Имеются данные об успешном применении Изопринозина в лечении ПВИ шейки матки, цервикальной интраэпителиальной неоплазии и даже преинвазивного рака шейки матки.

В поликлиническом отделении Центра охраны здоровья матери и ребенка была изучена эффективность комбинированного лечения (этиотропный препарат, Изопринозин и абляция) 64 больных с гистологически подтвержденными субклиническими формами ПВИ на фоне хронического цервицита. Все пациентки были разделены на основную группу, в которой применяли комбинированное лечение с Изопринозином и этиотропным средством, и контрольную группу, где после курса этиологического лечения проводили только локальную монодеструкцию очагов плоскоклеточного интраэпителиального поражения. Изопринозин назначали по 2 таблетки (1000 мг) 3 раза в сутки на протяжении 5 дней за 7-10 дней до деструкции очагов. Анализ результатов проведенного лечения и последующее наблюдение за пациентками показали, что эффективность комбинированного лечения с применением Изопринозина была выше и составила 87,5 %, а при монодеструкции - 65,6 %. Рецидивирование ПВИ к 6-му месяцу наблюдения было выявлено лишь у 9,4 % женщин, принимавших Изопринозин, а в контрольной группе - у 28,1 % пациенток. Симптоматика воспалительного процесса на шейке матки наблюдалась только при рецидиве ВПЧ-инфекции. Кроме того, на фоне комплексного лечения через 6 месяцев чаще наблюдалась элиминация ВПЧ (65,6 и 46,9 % соответственно) и более качественная эпителизация. На основании полученных данных авторы пришли к выводу, что адекватная иммунотерапия способствует более полной элиминации ПВЧ, т. к. позволяет воздействовать не только на участок эпителия, где произошла клиническая манифестация, но и на резервуары ВПЧ в эпителии, находящиеся в латентном состоянии. Поэтому включение антивирусного иммуномодулирующего препарата Изопринозин в курс лечения больных хроническим цервицитом и ПВИ является обоснованным и перспективным [5].

Заключение

ПВИ вследствие ее широкой распространенности и отсутствия надежных методов лечения на сегодняшний день является актуальной проблемой в клинической практике. Терапевтическая стратегия при этом заболевании должна быть направлена не только на удаление локальных очагов инфекции — остроконечных кондилом, но и на воздействие на субклинические и латентные формы ВПЧ-инфекции. При этом большое значение в предотвращении рецидива и процесса канцерогенеза имеет элиминация ВПЧ. Поэтому в терапевтический комплекс необходимо включать препараты с противовирусным и иммуномодулирующим действиями для активации иммунной системы организма и подавления вирусной активности. Изопринозин является одним из наиболее изученных и эффективных иммунных препаратов с противовирусным действием. Более 35 лет его с успехом применяют в широкой клинической практике для лечения ПВИ и других вирус-ассоциированных заболеваний кожи и слизистых оболочек. Хорошая переносимость препарата, минимум побочных эффектов, возможность применять его в индивидуальной дозировке и в комбинации с другими методами лечения позволяют использовать его в лечении ВПЧ как у детей, так и у взрослых.

Для цитирования: Зароченцева Н.В., Логутова Л.С., Джиджихия Л.К. Тактика ведения пациенток с цервикальными интраэпителиальными неоплазиями и необходимость применения противовирусной терапии. РМЖ. Мать и дитя. 2016;24(5):305-311.

В статье приведена тактика ведения пациенток с цервикальными интраэпителиальными неоплазиями и рассмотрена необходимость применения противовирусной терапии

Для цитирования. Зароченцева Н.В., Логутова Л.С., Джиджихия Л.К. Тактика ведения пациенток с цервикальными интраэпителиальными неоплазиями и необходимость применения противовирусной терапии // РМЖ. 2016. No 5. С. 305–311.

Поздние гены кодируют структурные белки вириона. Гены Е-6 и Е-7 всегда выявляются в опухолевых клетках, зараженных ВПЧ, в то время как другие фрагменты вирусного генома могут быть утеряны в процессе его длительной персистенции в организме.
ВПЧ инфицирует пролиферирующие эпителиальные клетки базального слоя эпителия и отличается высоким тропизмом именно к этому типу клеток. Инфицирование многослойного плоского эпителия происходит через микроповреждения (механические, бактериальные и др.), когда глубина их достигает базального слоя, где и обнаруживается эписомальный вирусный геном (рис. 2). При этом репликация ДНК ВПЧ происходит только в клетках базального слоя, эти клетки являются постоянным источником инфицирования эпителиальных клеток, а в клетках других слоев вирусные частицы лишь персистируют.
Папилломатозные разрастания формируются в роговом слое в локусах максимальной репродукции вируса (рис. 3). В зараженных клетках вирусный геном может существовать в 2-х формах: эписомальной (вне хромосом) и интегрированной в клеточный геном [16, 17].

Репликация ДНК вируса и синтез связанных с ней капсидных белков изменяют клеточный цикл и приводят к клеточной атипии, что занимает от 1 до 3-х лет.
Пока вирус находится в эписомальном состоянии, наблюдаются доброкачественные процессы. После инфицирования ВПЧ в эпителиальных клетках нарушается нормальный процесс дифференцировки, особенно в клетках шиповатого слоя, в котором наблюдается клональная экспансия инфицированных ВПЧ-клеток базального слоя, прошедших только первичную стадию дифференцировки. Эта клональная экспансия связана с их трансформацией и последующей малигнизацией. В стадии развитой инфекции наблюдается синтез вирусной ДНК в клетках шиповатого слоя при переходе в зернистый слой. Причем экспрессия поздних генов L1 и L2 на этом этапе отсутствует. Она наступает только на конечной стадии дифференцировки, где и наблюдаются активная сборка зрелых вирусных частиц, их выделение из клеток и почкование прямо на поверхности при формировании кондилом. Именно эти участки инфекционно опасны в отношении контактного заражения.
Однако многие авторы приходят к выводу, что инфицирование эпителиальных клеток ВПЧ – необходимое, но недостаточное событие для ракового перерождения. Для формирования необратимой неоплазии дополнительно необходимы:
– активная экспрессия генов Е-6 и Е-7 вируса;
– индукция метаболических механизмов конверсии эстрадиола в 16,2-гидроксистерон (16,2-ОН);
– индукция множественных повреждений хромосомной ДНК в инфицированной клетке, которая завершает процесс перерождения.

Крайне неблагоприятна сочетанная персистенция ВПЧ с вирусом простого герпеса 2-го типа, цитомегаловирусом, вирусом Эпштейна – Барр, вирусом иммунодефицита человека, хламидиями и микоплазмами.
Развитие РШМ – не молниеносный процесс, он занимает 10–15 лет. Из всех факторов риска РШМ огромное значение имеет возраст сексуального дебюта. По данным D.R. Brown et al. (2005) [18], раннее начало половой жизни в сочетании с ВПЧ-инфекцией увеличивает риск РШМ в 22 раза. По результатам исследований F.X. Bosh et al. (2006) [19], 13% женщин с РШМ начали половую жизнь ранее 14 лет против 3,5% женщин с РШМ, имевших коитархе в возрасте 20 лет.
Несмотря на то что лица 15–19 лет составляют лишь 25% сексуально активного населения, более 50% сексуально-трансмиссивных заболеваний, в т. ч. ВПЧ, возникают именно в этой возрастной группе. ВПЧ-инфекция чаще встречается среди лиц 15–19 лет с кумулятивной частотой заболевания 17% в течение 1 года и 35,7% – в течение 3-х лет с момента коитархе.
По результатам нескольких современных эпидемиологических исследований изучена распространенность ВПЧ-инфекции в подростковой популяции. У лиц в возрастной группе от 13 до 21 года частота инфицирования равна 38,2%, причем пациентки 13–18 лет приблизительно в 2 раза чаще инфицированы ВПЧ, чем в возрасте 19–21 года [20].

Пути передачи и инфицирования ВПЧ
1. Половой путь. Инфицирование ВПЧ происходит при генитально- генитальном половом акте, мануально-генитальном и орально-генитальном контактах.
2. Вертикальный путь. Доказаны повышенная чувствительность эпителия шейки матки к ВПЧ в период беременности, а также возможность внутриутробного инфицирования плода и новорожденного.
3. Бытовой путь. Возможна передача вируса через нижнее белье, хирургические перчатки, хирургический инструментарий для биопсии и другие предметы, обсемененные ВПЧ. Медперсонал может инфицироваться ВПЧ во время лазерной деструкции генитальных бородавок, вдыхая образующийся дым.
Инкубационный период составляет 1–6 мес., максимальное содержание вируса в пораженных тканях обнаруживается на 6-й мес.
Частота передачи ВПЧ от матери к плоду, по данным разных исследователей, различается весьма существенно – от 4 до 87%. При этом ВПЧ в течение многих лет может персистировать в клетках слизистой оболочки рта ребенка и являться причиной участившегося в последнее время рецидивирующего респираторного папилломатоза гортани.

Течение ПВИ
Большинство случаев выявления ПВИ и характерные изменения, наблюдаемые при цитологическом исследовании, нередко разрешаются самостоятельно в течение 1 года (преходящая, или латентная, инфекция), не оставляя повреждений и присутствия ПВИ [16, 21–23].
При наличии ВПЧ в организме более 2-х лет развивается персистирующая инфекция, которая приводит к развитию CIN [24].
По мнению L.G. Koss (1987), патология шейки матки подобна айсбергу: лишь незначительная часть процессов находится на поверхности и может быть замечена глазом [25, 26]. Рутинный осмотр шейки матки в зеркалах далеко не всегда позволяет выявить наличие патологии. Принципы диагностики давно изучены и не представляют сложностей. Основными методами обследования являются цитологический метод (РАР-тест), расширенная кольпоскопия, проведение ВПЧ-тестирования (качественного и количественного), гистологическое исследование биоптата шейки матки и выскабливание цервикального канала шейки матки. Обследование на урогенитальную инфекцию (УГИ): микроскопия мазка, посев на условно-патогенную флору, ПЦР-диагностика ИППП также включены в перечень необходимых исследований при патологии шейки матки.

Тактика ведения женщин с CIN I в биоптате
CIN I характеризуется высоким уровнем спонтанной регрессии и низким уровнем прогрессии этих поражений. Алгоритм ведения пациенток с CIN I четко не определен. Ведение пациенток с CIN I требует активного наблюдения с использованием цитологического исследования и кольпоскопии, однако хирургическое лечение, как правило, можно не проводить в течение 1,5–2 лет ввиду возможной спонтанной регрессии у молодых женщин [36].
Существуют два тактических варианта, выбор одного из них основан на предпочтениях пациентки и врача:
1. Наблюдение CIN I с цитологическим контролем через 6 и 12 мес. или ВПЧ-тестированием через 12 мес. После 2-х последовательных отрицательных цитологических результатов или негативного ВПЧ-теста пациентка подлежит рутинному скринингу, в случае повторного результата цитологического исследования, соответствующего >ASC-US, или положительного ВПЧ-теста – направлению на кольпоскопию.
Проводятся лечение УГИ, бактериального вагиноза, обязательное восстановление микробиоценоза влагалища. Назначается Изопринозин по 2 таблетки 3 р./сут в течение 10 дней, далее проводят 2–3 аналогичных курса с интервалом 10–14 дней.
Лечение CIN I проводится с использованием методов аблации или эксцизии. Оба метода приемлемы при удовлетворительной кольпоскопии (ЗТ I или II типа).
2. В случае неудовлетворительной кольпоскопии (ЗТ III типа), при наличии поражения в эндоцервикальном образце и у женщин с рецидивом CIN рекомендуется диагностическая эксцизия.
Активное ведение пациенток с CIN I с применением аблации или эксцизии рекомендовано при:
– неудовлетворительных результатах кольпоскопии;
– обширном поражении;
– персистенции CIN I > 18 мес.;
– возрасте пациентки > 35 лет;
– нежелании женщины посещать врача регулярно.

Тактика ведения женщин с CIN II–III в биоптате
Поражения эпителия тяжелой степени (HSIL) сопровождаются значительным риском трансформации в РШМ, поэтому требуют активного лечения.
CIN II–III считаются предраковыми поражениями, они чаще персистируют и прогрессируют, чем регрессируют, и поэтому должны подвергаться лечению (исключение составляют CIN II–III у беременных и CIN II у юных женщин).
Предпочтение, безусловно, следует отдавать эксцизионным методам лечения (петлевая эксцизия или конизация), а не деструктивным, поскольку конизация позволяет, как уже упоминалось, получить биоматериал, пригодный для гистологического исследования, что гарантирует врачу объективные данные о стадии патологического процесса [37].
Эксцизия необходима при:
– большой площади поражения;
– несовпадении цитологического и кольпоскопического заключений;
– рецидиве заболевания;
– неудовлетворительной кольпоскопии (ЗТ III типа, когда поражение локализуется внутри цервикального канала и недоступно визуализации при кольпоскопии); лечение пациенток с CIN III проводят онкогинекологи.

Особенности тактики ведения CIN у девочек-подростков и юных женщин
У юных женщин с CIN I предпочтительна тактика наблюдения, только при наличии CIN III – лечение. Девочки-подростки и юные женщины с CIN I наблюдаются в течение 2-х лет с повторными цитологическими исследованиями через 12 и 24 мес. Кольпоскопическое исследование необходимо, если в мазке через 12 мес. >HSIL или через 24 мес. >ASC-US (атипичные изменения клеток плоского эпителия неясного значения).

Особенности ведения пациенток с CIN в постменопаузе
Наибольший уровень заболеваемости РШМ наблюдается у женщин старше 45 лет. В то же время диагностика заболевания шейки матки в постменопаузе может быть затруднена. Эстрогенная недостаточность приводит к развитию атрофии слизистой цервикса и втягиванию зоны стыка эпителия в эндоцервикс. До наступления менопаузы только 8% CIN находятся эндоцервикально, после менопаузы 48% CIN располагаются в цервикальном канале. Поэтому при кольпоскопическом выявлении ЗТ III и наличии аномального цитологического мазка необходимо проведение кюретажа эндоцервикса (тестирование на ВПЧ) и конизации шейки матки. При подозрении на поражение низкой степени CIN I необходимо проведение санации и гормонального лечения до повторного исследования. При получении аномального мазка высокой степени проводятся санация и кюретаж эндоцервикса, конизация. Рекомендуется применение Изопринозина по 2 таблетки 3 р./сут в течение 10 дней, далее проводят 2–3 аналогичных курса с интервалом 10–14 дней или без перерыва курсом 30 дней.
Использование эстрогенной терапии – наиболее простой способ улучшить эффективность кольпоскопии. Эстрогены способствуют вывороту эндоцервикальной слизистой оболочки, расширению цервикального канала с образованием слизи, которая благодаря своей прозрачности улучшает визуализацию эндоцервикса. Маленькие дозы эстрогенов достаточны для коррекции атрофии, исчезновения небольших атипий CIN I–II, связанных с атрофией. Предварительная санация влагалища и местная гормональная терапия в течение 15 дней улучшают условия обследования женщин в постменопаузе и облегчают интерпретацию проведенного цитологического исследования мазков и кольпоскопического исследования.

Наблюдение после лечения CIN
Уровень остаточных поражений и рецидивов после лечения CIN составляет 5–15%, большинство из них обнаруживают в течение первых 2-х послеоперационных лет.
В период наблюдения после лечения используют те же методы, что и для диагностики перед лечением: цитологию, кольпоскопию и ВПЧ-тестирование. Чувствительность ВПЧ-теста в идентификации остаточных или рецидивных CIN II–III и прогностическая ценность его негативного результата превосходят аналогичные показатели цитологического исследования.
Отрицательный ВПЧ-тест через 6 мес. после лечения CIN II–III или 3 последовательных негативных цитологических результата, полученных с 6-месячным интервалом, позволяют перевести пациентку на ежегодное цитологическое исследование. При положительном ВПЧ-тесте или цитологии >ASC-US необходимо кольпоскопическое исследование.
Если CIN II–III присутствует в краях иссеченного конуса или в материале, полученном из оставшейся части канала сразу после эксцизии, необходимо цитологическое исследование с получением эндоцервикального образца через 4–6 мес., для женщин старшего возраста предпочтительна повторная процедура эксцизии. У женщин с гистологически верифицированной остаточной или рецидивной CIN II–III допустимы повторная процедура эксцизии или гистерэктомия.

Читайте также: