Препараты для лечения туберкулеза желудка

Обновлено: 25.04.2024

В чем преимущество многокомпонентных противотуберкулезных препаратов? Каковы показания к применению четырехкомпонентных противотуберкулезных препаратов? Какова эффективность использования многокомпонентных препаратов? Комбинированные противотуберкулезны

Комбинированные противотуберкулезные препараты с фиксированными дозами применяются в отечественной фтизиатрии с 60-х годов (пасомицин — комплекс ПАСК + дигидрострептомицин и стрептосалюзид — комплекс стрептомицин + салюзид).

Всемирный союз по борьбе с туберкулезом и заболеваниями органов дыхания в своих рекомендациях по химиотерапии считает целесообразным использование комбинаций препаратов в фиксированных дозах, поскольку такой подход исключает монотерапию и неточность дозирования. Комбинированные препараты удобны для больных, а также медицинского персонала и являются надежным способом проведения контролируемой комбинированной химиотерапии туберкулеза. Лечение больных туберкулезом многокомпонентными лекарственными формами позволяет значительно снизить количество таблеток, прописываемых на курс лечения, что способствует улучшению переносимости лекарств.

Один из четырехкомпонентных препаратов — майрин-п — подробно изучен в клинике НИИ фтизиопульмонологии ММА им. И. М. Сеченова.

Показания к применению майрина-п в терапии туберкулеза:

впервые выявленные больные с ограниченными формами туберкулеза легких (с наличием или отсутствием бактериовыделения);
впервые выявленные больные с распространенными формами туберкулеза (с наличием или отсутствием бактериовыделения).

лицам с гиперчувствительностью к изониазиду, рифампицину, пиразинамиду, этамбутолу;
беременным и кормящим женщинам;
лицам с заболеваниями печени и желудочно-кишечного тракта в острой фазе;
лицам с заболеваниями центральной нервной системы (эпилепсия и другие заболевания со склонностью к судорожным припадкам), органов зрения.

Майрин-п представляет собой комбинированный противотуберкулезный препарат, в состав которого входят четыре компонента: этамбутол HCl USP — 225 мг; рифампицин USP — 120 мг; изониазид USP — 60 мг; пиразинамид USP — 300 мг.

Майрин-п — таблетки, покрытые оболочкой (10 таблеток в блистере, в одной упаковке — 100 таблеток).

Продолжительность лечения препаратом майрин-п — 4-6 месяцев. Он дозируется по рифампицину из расчета 10 мг/кг массы тела, но не более 6 таблеток. Препарат принимают один раз в сутки натощак. Одновременно с майрином-п при распространенных формах туберкулеза назначается на 2-3 месяца стрептомицин. Больным с быстрым типом ацетилирования изониазида назначается дополнительно 5 мг/кг этого препарата, общая суточная доза изониазида составляет 10 мг/кг. При умеренно выраженной лекарственной резистентности микобактерий туберкулеза (МБТ) одновременно с майрин-п применяют протионамид — (12,5 мг/кг на три приема) и канамицин (16 мг/кг один раз в сутки). На весь курс лечения майрином-п назначают витамин В6 по 30 мг на два приема. При заболевании желчевыводящих путей в анамнезе применяют желчегонные средства.

Клинические исследования эффективности майрина-п проведены у 277 больных с впервые выявленным туберкулезом легких (основная группа). Возраст пациентов колебался от 18 до 50 лет.

У большинства получавших майрин-п [226 (81,6%)] диагностировался распространенный туберкулез: у 34 (12,3%) человек — двусторонний процесс, у 41 (14,8%) — поражение всего легкого, у 151 (54,5%) — поражение доли легкого. У 167 (60,3%) человек в легких были обнаружены полости распада. Все больные с распространенным туберкулезом выделяли МБТ; у 19 (6,9%) из них обнаружены лекарственно-устойчивые штаммы (у 16 — к 5-10 мкг/мл стрептомицина, у 13 — к 25-50 мкг/мл рифампицина и у 14 — к 5-25 мкг/мл изониазида). Множественная лекарственная устойчивость наблюдалась в 11(57,9%) случаях. Ограниченный процесс с поражением до двух сегментов выявился у 51(18,4%) больного. Двадцать из них выделяли лекарственно-чувствительные МБТ, у 11(3,9%) обнаружены мелкие единичные полости распада.

В группе сравнения было 197 пациентов, получавших лечение противотуберкулезными препаратами, входящими в майрин-п и выпускающимися в свободных лекарственных формах. Из них 110 (55,8%) больных выделяли МБТ, чувствительные к противотуберкулезным препаратам первой линии. У 92 (46,7%) человек выявили распространенный туберкулез, у 18 (9,1%) — ограниченный (с поражением до двух сегментов), у 59 (29,9%) пациентов в легких обнаружены полости распада. У 87 (44,1%) больных с распространенным туберкулезом легких в мокроте были обнаружены лекарственно-резистентные штаммы МБТ. У 43 (21,8%) из них наблюдалось поражение доли легкого, у 24 (12,1%) — поражение всего легкого, у 20 (10,2%) — двух легких. Наиболее часто выявлялась устойчивость к стрептомицину (48,6%), изониазиду (37,4%), рифампицину (27,6%); к канамицину и этамбутолу устойчивость МБТ встречалась значительно реже (8,9% и 5% соответственно). Устойчивость МБТ к изониазиду и рифампицину отмечена в 22% случаев, лекарственная полирезистентность к трем и четырем препаратам — в 27,2%.

Майрин-п и аналогичные препараты в свободных лекарственных формах назначали в терапевтических режимах, представленных в табл. 1 и 2.

Результаты лечения больных туберкулезом легких с использованием комбинированного препарата майрин-п

Туберкулезная интоксикация (повышение температуры тела, изменения гемограммы, дефицит веса) среди больных с лекарственно-чувствительным туберкулезом легких наблюдалась у 207 (84%) из 245 человек основной группы и у 93 (84,5%) из 110 человек из группы сравнения. Динамика исчезновения симптомов интоксикации среди больных этих групп дана в табл. 3.

Как видно из табл. 3, применение майрина-п у больных с распространенным лекарственно-чувствительным туберкулезом позволяет за 2 месяца ликвидировать симптомы интоксикации в 72,5% случаев. У больных с ограниченным туберкулезом легких из основной группы уже к третьему месяцу лечения интоксикация исчезла в 100% случаев. В группе сравнения полное исчезновение симптомов интоксикации было достигнуто к четвертому месяцу.

Среди больных с распространенным лекарственно-резистентным туберкулезом клинические признаки туберкулезной интоксикации наблюдались у 17 (90,8%) человек из опытной группы и у 80 (91,6%) из группы сравнения. Динамика исчезновения симптомов интоксикации у больных этих групп приведена в табл. 4.

В табл. 5 представлены частота и сроки прекращения бактериовыделения у больных с лекарственно-чувствительным туберкулезом легких.

Частота и сроки прекращения бактериовыделения у больных лекарственно-резистентным туберкулезом представлены в табл. 6.

Как видно из табл. 6, при лекарственно-резистентном туберкулезе негативация мокроты за 4 месяца наблюдалась у 79,3% больных основной группы и у 65,5% пациентов из группы сравнения. Достаточно высокий процент прекращения бактериовыделения при резистентных формах туберкулеза обусловлен полученными в ходе эксперимента данными о выраженном синергизме изониазида, рифампицина, пиразинамида и протионамида.

Закрытие каверн за 4 месяца лечения у больных с распространенным лекарственно-чувствительным туберкулезом при использовании майрина-п наблюдалось в 44,5% случаев. Этот результат можно считать достаточно эффективным, если учесть большую протяженность процесса. У больных с ограниченным процессом без бактериовыделения за 4 месяца лечения деструктивные изменения в легких перестали определяться во всех случаях. В группах сравнения закрытие полостей распада при ограниченных формах туберкулеза легких наблюдалось в 89% случаев, при распространенном туберкулезе — в 38% за те же сроки лечения.

Значительно меньшей (21,1%) была частота закрытия полостей распада у больных основной группы с лекарственно-резистентным туберкулезом. Но и этот показатель оказался выше, чем в группе сравнения (16,2%), где применялись противотуберкулезные препараты в свободных лекарственных формах. Терапия майрином-п в комбинации с протионамидом и канамицином позволила за 4 месяца подготовить большинство больных с сохранившимися полостями распада к хирургическому лечению и успешно прооперировать их.

Нежелательные явления в процессе лечения майрином-п возникли у 28 (10,1%) больных, причем чаще всего встречались медикаментозный гепатит и обострение хронического гастрита. В 53,6% случаев нарушения носили устранимый характер и исчезали без отмены майрина-п. Для 13 из 17 больных с нежелательными явлениями со стороны ЖКТ и печени препарат был отменен.

При стандартной химиотерапии нежелательные явления наблюдались значительно чаще (40,2%); более чем в половине случаев (23,5%) они были неустранимы и требовали изменения режима терапии.

Весь контент iLive проверяется медицинскими экспертами, чтобы обеспечить максимально возможную точность и соответствие фактам.

У нас есть строгие правила по выбору источников информации и мы ссылаемся только на авторитетные сайты, академические исследовательские институты и, по возможности, доказанные медицинские исследования. Обратите внимание, что цифры в скобках ([1], [2] и т. д.) являются интерактивными ссылками на такие исследования.

Если вы считаете, что какой-либо из наших материалов является неточным, устаревшим или иным образом сомнительным, выберите его и нажмите Ctrl + Enter.

Сегодня туберкулез представляет собой серьезную медицинскую проблему. Заболеваемость туберкулезом все больше возрастает. Лечение становится все менее эффективным, поскольку возбудитель приобретает устойчивость к применяемым антибактериальным препаратам. Фармацевтические компании разрабатывают все новые средства, но со временем и они перестают быть эффективными. В настоящее время многие специалисты убеждены, что антибиотики при туберкулезе остаются единственным надежным средством лечения этого заболевания.

Для лечения применяют преимущественно антибиотики группы аминогликозидов. Наиболее эффективными средствами этой группы являются канамицин и амикацин. Также применяют антибиотики из группы полипептидов, представленные такими препаратами, как капреомицин, циклосерин. Хорошо зарекомендовали себя фторхинолоны. Из этой группы наилучшим образом зарекомендовали себя такие препараты, как ломефлокацин, ципрофлоксацин офлоксацин, левофлоксацин, моксифлоксацин.

Необходимо учитывать, что антибиотики назначаются каждому пациенту индивидуально с учетом чувствительности возбудителя к действующему веществу. Также обязательно учитываются результаты анализа, текущее состояние пациента, степень тяжести заболевания, сопутствующие заболевания. Это связано с тем, что антибиотики, назначаемые для лечения туберкулеза, очень опасны, токсичны и оказывают воздействие не только на возбудителя, но и на организм человека.

При подборе оптимальной схемы лечения, врач старается подобрать такой вариант, при котором препарат будет оказывать максимальное воздействие на микроорганизм, убивая возбудителя заболевания. Также нужно обеспечить минимальное влияние лекарственного препарата на организм человека, обезопасив при этом печень, почки, сердце и другие системы от опасных осложнений.

Большую опасность представляет так называемый лекарственноустойчивый туберкулез – это форма заболевания, при которой возбудитель приобретает устойчивость к применяемому лекарственному препарату, и другим препаратам. Такое может возникнуть при низкой дозировке, при неправильном подборе лекарственного средства, при внезапной мутации микроорганизма.

Если нарушить схему приема препаратов, не принять вовремя препарат, или уменьшить дозу, бактерия может подвергнуться мутации и обрести устойчивость. В редких случаях устойчивость бывает первичной. В большинстве случаев она является результатом неправильной терапии и безответственного отношения пациента к лечению.

Устойчивость может быть как единичной, так и множественной. При единичной микроорганизм приобретает устойчивость только к одному лекарственному препарату. В таком случае сохраняется возможность назначения альтернативного варианта, к которому еще не выработана устойчивость. Более опасной считается множественная устойчивость, при которой бактерия приобретает устойчивость к двум и более микроорганизмам, либо ко всей смежной группе. Это лишает врача возможности подобрать эффективное лечение. В результате болезнь прогрессирует, а лечения для нее нет.

В случае обретения устойчивости возбудителем врачи ищут способы преодолеть инфекцию. Здесь может помочь тест на чувствительность к антибиотикам, который покажет, к какому препарату у возбудителя все еще сохраняется устойчивость. Также при обнаружении эффективного средства можно подобрать его оптимальную дозировку. Но проблема состоит в том, что не всегда есть возможность провести такое исследование и зачастую потому, что не хватает времени. Исследование проводится не мене месяца, потому что сначала необходимо вырастить необходимое количество возбудителя, и только после этого можно провести исследование. В большинстве случае врач не располагает таким временем, поскольку пациент может умереть за это время. Нужно предпринимать срочные меры.

В таком случае обычно медики идут эмпирическим путем, пробуя различные комбинации препаратов. При этом рекомендуется подбирать препараты таким образом, что они перекрывали спектр действия друг друга и воздействовали на различные группы микроорганизмов. Также важно, что был различный механизм действия препарата. Это позволит повысить шанс на успешное лечение. Например, целесообразно применение препарата, который разрушает клеточную мембрану микроорганизма, тем самым предотвращая его дальнейшее развитие. Тогда вторым препаратом стоит выбрать тот, который будет направлен на ингибирование синтеза ферментов и основных биохимических циклов возбудителя, что также приведет к гибели микроорганизма. Таким образом, у нас появляется возможность воздействия на один и тот же микроорганизм с различных сторон.

Антибиотики при туберкулезе у взрослых

Часто назначают изониазид и рифампицин, которые могут быть весьма эффективны в отношении возбудителя, но крайне опасны для организма. Они оказывают множественные побочные эффекты на печень, почки, сердце. Изониазид является одним из основных средств, при помощи которых травят собак и кошек. Уровень токсичности говорит сам за себя. Препараты могут разрушать клетки печени и почек, могут вызвать язву желудка. При превышении дозировки или длительном приеме развивается сильная интоксикация, которая может закончиться полным отказом печени и почек.

Поэтому принимать препараты нужно в комплексе с гепатопротекторами и нефропротекторами, всегда держать под рукой противоядие на случай отравления. Антидотом изониазид является пиридоксин, или витамин В. При появлении любых отрицательных побочных эффектов нужно сразу же обращаться к врачу. Прекращать прием или снижать дозу самостоятельно также нельзя, поскольку микроорганизм приобретет устойчивость, и вылечить заболевание будет невозможно. К сожалению, не принимать лекарственные средства больному туберкулезом нельзя, несмотря на высокий риск, поскольку это смертельное заболевание, которое без лечения закончится летальным исходом. Кроме того, заболевание считается социально опасным, поскольку больной может заразить окружающих. Болезнь передается контактным и воздушно-капельным путем.

Изониазид и рифампицин – не единственные возможные комбинации лекарственных препаратов. Средства подбираются индивидуально для каждого человека. При этом комбинация может содержать 5 антибактериальных препаратов и более. Один или два препарата берутся из основных, остальные – из резервных противотуберкулезных средств.

Часто назначают антибиотики в комбинации с противогрибковыми препаратами. Это связано с тем, что развитие грибковой инфекции является одним из побочных эффектов длительной и усиленной антибактериальной терапии. Погибает нормальная микрофлора, ее место очень быстро занимает грибок, который начинает бесконтрольно расти и размножаться. Чаще всего развиваются тяжелые кандидозы, которые поражают гениталии, кишечник, ротовую полость, и другие микробиоценозы. Для подавления роста грибка наиболее эффективным средством считается флюконазол.

Относительно новым лекарственным средством в лечении туберкулеза является перхлозон – препарат, который эффективен в отношении форм микроорганизмов, устойчивых к лекарственным препаратам. Но механизм действия и последствия применения его все еще остаются неизученными.

Также антибиотики против туберкулеза могут существенно снижать иммунитет, в результате чего развивается бактериальная и вирусная микрофлора, организм более подвержен различным заболеваниям. Для поддержания иммунитета назначают противотуберкулезные антибиотики в комплексе с иммуномоделирующими или иммуностимулирующими средствами. Это препараты, которые направлены на восстановление иммунитета человека.

Чаще всего применяют такие препараты, как тактивин и тималин, интерфероны, лейкинферон. В любом случае. Подбирать необходимый препарат должен только врач-иммунолог.

Лекарства против туберкулеза выдаются людям бесплатно. Для этого нужно стать на учет в противотуберкулезный диспансер.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10]

Антибиотик эффективный при лечении туберкулеза

При лечении туберкулеза в основном постоянно используется антибиотики рифампицин. Он сильный, достаточно эффективный, обладает мощным антибактериальным эффектом. До его появления туберкулез считался неизлечимой смертельной болезнью, от которой умирал каждый третий пациент. Но сегодня это средство дает нам возможность преодолеть заболевание.

Но и в этом случае существует проблема: бактерии сумели выработать устойчивость и к нему. Наблюдается все больше случаев, при которых возбудитель остается нечувствительным и лечение не приносит никаких результатов. В таком случае необходимо комбинировать препараты, искать эффективные комбинации. Многие врачи спасаются тем, что назначают рифампицин совместно с изониазидом. В такой комбинации усиливается как эффективность препаратов с точки зрения воздействия на возбудителя заболевания, так и увеличивается его токсичность и риск возникновения побочных эффектов для организма.

Проблему устойчивости удалось частично решать индийским ученым. Так, они изобрели новое соединение, которое пока еще обладает исключительной активностью в отношении возбудителей заболевания – десметилрифампицин. Это средство было синтезировано в биохимической лаборатории, представляет собой модификацию традиционного рифампицина. Обладает более выраженным антибактериальным действием в отношении микобактерий туберкулеза. Для достижения такого эффекта ученые моернизировали прекурсор лекарственного средства для лечения туберкулезной инфекции. Разработка выполнена молекулярно-генетическими и биохимическими методами. Пока бактериям не удавалось выработать устойчивость к этому соединению, поэтому на сегодня десметилрифампицин можно считать самым эффективным лекарственным средством против туберкулеза. Но проблема состоит в том, что средство еще не поступило в промышленное производство. Оно было получено только в лабораторных условиях, но для того чтобы оно стало доступно людям, необходимо пройти ряд доклинических и клинических исследований.

[11], [12], [13]

Чувствительность туберкулеза к антибиотикам

Проблема чувствительности и ее постоянного снижения – одна из самых актуальных тем современной фтизиатрии и пульмонологии. Туберкулез можно лечить антибиотиками. При этом появление нового лекарственного средства всегда сначала эффективно, но со временем у возбудителя вырабатывается к нему устойчивость, и антибиотик перестает действовать.

Выработка устойчивости является естественным механизмом адаптации микроорганизма к меняющимся условиям. Возбудители туберкулеза – микобактерии представляют собой крошечные микроорганизмы, которые также постоянно развиваются и стремятся к выживанию и повышению численности собственной популяции. Для этого постоянно появляются все новые и новые механизмы адаптации к действию антибиотиков.

Фармацевтическая промышленность, в свою очередь, стремится изучить эти механизмы и преодолеть их. Все новые эффективные средства преодолевают механизм устойчивости бактерий. Но со временем они вырабатывают новые факторы, и антибиотик вновь становится неэффективным, что побуждает фармацевтом на дальнейшие поиски лекарственных средств.

Решить проблему можно путем комбинации нескольких средств. Для того чтобы точно определить, насколько эффективным окажется антибиотик, проводят предварительный анализ на антибиотикочувствительность. Для этого у пациента берут на исследование биологический материал, который предположительно содержит возбудителей заболевания. При туберкулезе легких берут чаще всего смывы с поверхности носоглотки, глотки. Может потребоваться эндотрахеальный или альвеолярный секрет, мокрота, которую забирают методом пункции. Чаще всего больного просто просят собрать утреннюю порцию мокроты в чашку Петри и принести на исследование.

Затем исследуемый материал пересеивают на питательную среду, вносят факторы роста и помещают в условия термостата при оптимальных условиях для роста микроорганизма. Растет он очень медленно, даже при внесении факторов роста. В среднем, требуется примерно месяц на то, чтобы вырастить достаточное для дальнейшего исследования количество микроорганизмов. Рост микроорганизмов проверяют каждую неделю.

По достижении необходимых показателей роста, микроорганизмы идентифицируют путем проведения ряда иммунологических и биохимических тестов. Полученные данные сравнивают с определителем Берджи, что позволяет точно определить родовую и видовую принадлежность микроорганизма.

После этого приступают к исследованию собственно чувствительности к различным антибиотикам. Чаще всего применяют диско-диффузионный метод, при котором на чашку Петри с микроорганизмом помещают бумажные диски, пропитанные антибиотиком. Затем накрывают крышкой и инкубируют еще минимум неделю. После этого оценивают результаты. О чувствительности бактерий к антибиотику можно говорить в случае поя00вления зоны задержки роста бактерий, вокруг диска с антибиотиком. Диаметр измеряют при помощи обычной линейки или специальных инструментов. После этого о степени чувствительности судят по диаметру зоны задержки. Чем выше чувствительность, тем больше диаметр зоны задержки.

Затем при помощи метода десятичных разведений оценивают минимальную ингибирующую концентрацию антибиотика, при которой бактерия все еще сохраняет чувствительность. То есть делают серию последовательных разведений антибиотика с физиологическим раствором, при котором каждая последующая концентрация ниже предыдущей в 10 раз. Та концентрация, при добавлении которой все еще происходит задержка роста, хотя бы минимальная, считается МИК – минимальной ингибирующей концентрацией, при которой антибиотик все еще остается эффективным.

По зоне максимальной задержки роста, самой большой, определяют наиболее эффективную концентрацию, которая максимально полно угнетает рост микроорганизмов, или полностью его останавливает. На основании этих результатов и определяют необходимую концентрацию вещества, которое позволит подавить рост микроорганизмов и вылечить заболевание.

Всегда делают поправку на то, что результат получен в лабораторных условиях, которые считаются идеальными. Для микроорганизма созданы оптимальные условия, есть постоянный источник питательных веществ. Действие антибиотика также ничем не ограничено.

При попадании в организм таких условий не будет. Микроорганизм будет подвергаться воздействию иммунных факторов, должен искать механизмы защиты. Антибиотик частично нейтрализуется, начиная с попадания в ротовую полость, под действием слюны. Далее он растворяется в желудке. Также претерпевает трансформацию под действием ферментов, желудочного сока, соляной кислоты. Часть действующего вещества теряется в ходе всасывания через стенки ЖКТ.

При попадании в кровь, антибиотик также воспринимается клетками иммунной системы, как чужеродный агент, подвергается нейтрализующему воздействию со стороны лимфоцитов, нейтрофилов, других факторов иммунологической защиты.

Таким образом, проникая в очаг инфекции, конечная концентрация существенно снижается. Поэтому не удивительно, что дозировка должна существенно превышать результаты, полученные при лабораторном исследовании. Во сколько увеличить концентрацию в каждом конкретном случае решает врач индивидуально. Все зависит от степени тяжести заболевания, текущего состояния пациента, сопутствующих заболеваний и отягощающих факторов. Врач основывается на результатах лабораторных исследований, а также результатов опроса и осмотра пациента.

Представлен обзор отечественных и зарубежных исследований, посвященных применению на фоне противотуберкулезной терапии гепатопротекторов, в том числе препаратов производных метионина и содержащих янтарную кислоту.

Ключевые слова: гепатопротекторы, полихимиотерапия, туберкулез, нежелательные явления, препараты янтарной кислоты, производные метионина

Use of hepatoprotectors during tuberculosis chemotherapy: review of the russian and international studies

А. А. Stаrshinovа 1,2 , E. N. Belyaevа 1,3 , А. M. Рanteleev 3,4 , M. V Pаvlovа 1
1 St. Petersburg Research Institute of Phthisiopulmonology, St. Petersburg, Russia
2 St. Petersburg University, St. Petersburg, Russia
3 Tuberculosis Hospital no. 2, St. Petersburg
4 Pavlov First Saint Petersburg State Medical University, St. Petersburg, Russia

The article presents the review of the Russian and international studies devoted to the use of hepatoprotectors during anti-tuberculosis treatment, including methionine derivatives and agents containing succinic acid.

Key words: hepatoprotectors, polychemotherapy, tuberculosis, adverse events, drugs containing succinic acid, methionine derivatives

Основными причинами распространения туберкулеза с лекарственной устойчивостью возбудителя являются проблемы в организации лечения: прерывание лечения пациентами, невыполнение стандартных режимов химиотерапии. Этому способствует высокая частота возникновения нежелательных явлений на прием отдельных противотуберкулезных препаратов (ПТП) и их сочетаний [1, 20, 25].

При лечении туберкулеза, оказывая влияние на жизнедеятельность микобактерий туберкулеза, ПТП одновременно влияют на макроорганизм, вызывая функциональные нарушения многих систем организма пациента [1, 2, 14, 20, 25].

Систематизации нежелательных явлений на препараты уделяется значительное внимание с момента появления химиотерапии, что привело к созданию нескольких классификаций, одни разработаны на основе повреждения определенных органов и систем, другие - с учетом особенностей патогенеза нежелательных воздействий препаратов [3, 6].

Гепатотоксические реакции на фоне ПТП отмечаются, по данным разных авторов, в 44-60% случаев и связаны с образованием метаболитов, вызывающих в 60% случаев токсическое повреждение печени, что проявляется нарушением дезинтоксикационной, белковосинтетической и других функций. Лекарственные гепатиты могут сопровождаться синдромом цитолиза в 34,1%, явлениями холестаза - в 50% и их сочетанием - в 15,9% случаев [3, 5, 8, 28].

Механизмы гепатотоксичности бывают разными, что доказано в экспериментальных исследованиях [13] (рис.).

Рис. Механизмы гепатотоксичности (фармакотерапия лекарственных поражений печени при туберкулезе [13])
Fig. Mechanisms of hepatotoxicity (pharmacotherapy of drug-induced liver damage in case of tuberculosis [13])

Основными виновниками развития гепатотоксических реакций являлись рифампицин (67% случаев), пиразинамид (30%) и изониазид (7%) [3, 4, 8, 23, 27]. По данным ряда авторов, гепатотоксические реакции вызывают протионамид, парааминосалициловая кислота, линезолид, бедаквилин и тиоуреидоиминометилпиридиния перхлорат. Как правило, наряду с ними, развиваются гиперурикемия, артралгия, поражение желудочно-кишечного тракта, центральной нервной системы, полинейропатия, кардио- и нефропатические реакции [10, 16].

Поражение печени при туберкулезе может быть обусловлено не только токсическим влиянием препаратов, но и интоксикационным воздействием самого инфекционного процесса, а также развитием системного воспалительного ответа. При этом факторами риска развития гепатотоксических реакций являются хронические заболевания печени и желчевыводящих путей [4, 11, 26].

В клинической практике встречаются от 1,7 до 90,0% случаев, когда нежелательные явления на фоне противотуберкулезной терапии носят как токсический, так и аллергический характер (токсико-аллергические проявления) [2, 3, 12].

По данным немногочисленных исследований, риск развития лекарственно-индуцированных нарушений органов и систем, а также электролитного обмена на фоне полихимиотерапии туберкулеза у больных с множественной лекарственной устойчивостью возбудителя отмечается в 86-90% случаев, что в несколько раз чаще, чем у больных с лекарственно-чувствительным к изониазиду и рифампицину возбудителем [1, 2, 5, 10].

Отечественные и международные подходы по ведению больных туберкулезом на фоне полихимиотерапии различаются в отношении применения терапии сопровождения. В международной практике возможно проведение коррекции нежелательных явлений при их возникновении, тогда как в отечественной практике рекомендуют назначение корригирующей терапии одновременно с началом химиотерапии для предотвращения нежелательных явлений, особенно со стороны печени и желудочно-кишечного тракта. Вопрос применения гепатопротекторов остается нерешенным, что связано с отсутствием достаточной доказательной базы, а также клинических исследований по определению эффективности их применения.

Согласно результатам доклинических исследований, на крысах гепатотоксическое влияние изониазида в дозе 100 мг/кг отмечалось уже через 21 день. При приеме ежедневной комбинации изониазида (50 мг/кг) и рифампицина (100 мг/кг) у мышей происходили нарушения окислительно-восстановительной функции печени с апоптотическим повреждением ее клеток. В исследовании не было найдено доказательств того, что прием данных препаратов три раза в неделю снижает риск развития этих реакций [21].

Поскольку изониазид и рифампицин являются высокоэффективными препаратами, их применение при лечении латентной или активной туберкулезной инфекции является оптимальным. Только у пациентов с нестабильным или прогрессирующим заболеванием печени, если уровень аланина аминотрансферазы в сыворотке крови более чем в 3 раза выше нормы уже на исходном уровне, не следует рассматривать совместное применение данных препаратов. Авторами сделан вывод о необходимости сокращения количества гепатотоксических препаратов и длительности их применения в зависимости от тяжести течения заболевания печени [24].

В одном из проспективных исследований, проведенном в Китае на когорте больных туберкулезом (n = 4 488), оценена эффективность применения гепатопротективных препаратов (силимарина, глюкуроновой кислоты, инозина) для предотвращения развития гепатотоксических реакций на фоне противотуберкулезной терапии. Пациенты принимали гепатопротекторы в течение 183 дней и более. Согласно мониторингу биохимических показателей крови, характеризующих функциональное состояние печени, значимых отличий с группой контроля не получавших эти препараты, не обнаружено [27].

Интересны данные метаанализа [19], проведенного по публикациям 1970-2011 гг., обнаруженным в информационных системах, соответствующим обозначенным требованиям. Описаны результаты лечения 40 034 пациентов с туберкулезом легких, из которых у 1 208 (3,1%) были проявления гепатотоксичности на прием препаратов, из них 339 пациентов имели возраст старше 60 лет. Было доказано, что у пациентов старше 60 лет гепатотоксическая реакция чаще всего связана с приемом пиразинамида и несколько реже - рифампицина и изониазида. Однако различия в уровнях трансаминаз на прием каждого из этих препаратов не были статистически значимыми. Полученные данные потребовали пересмотра нормативных документов по лечению туберкулеза в США и улучшения мониторинга проявлений гепатотоксичности у пациентов от 60 лет и старше. Обозначена необходимость проведения мониторинга клинической симптоматики и биохимических показателей каждые две недели у лиц данной категории, чего ранее не проводилось.

Сопоставимые данные были в исследовании Суханова Д. С. и др. (2013), которые показали, что применение сукцинатсодержащих инфузионных растворов [меглюмина натрия сукцината (в виде препарата реамберина) и комбинации N-метилглюкамина (меглумина) - 8,725 г; янтарной кислоты -5,280 г; инозина - 2,0 г; метионина - 0,75 г; никотинамида - 0,25 г (в виде препарата ремаксола)] эффективно снимает гепатотоксические реакции, индуцированные применением ПТП у больных туберкулезом легких [14].

В проведенном Д. А. Ивановой исследовании получены данные о факторах риска лекарственного поражения печени, которыми являются: женский пол, лекарственная аллергия в анамнезе, дефицит питания. Ею доказано, что первые две недели противотуберкулезной химиотерапии являются периодом наибольшего риска развития неблагоприятных вариантов лекарственного поражения печени (40,9% всех случаев лекарственного поражения печени, 95%-ный ДИ 33,2-50,3%) [4].

Причины возникновения нежелательных явлений во многом обусловлены не только непосредственным действием лекарственного средства, возрастом и полом больного, но и тяжестью его состояния и спектром сопутствующих заболеваний, длительностью приема и способом введения лекарственного средства, а также взаимодействием препарата в организме (фармакодинамические и фармакокинетические аспекты). Нежелательные явления различной степени тяжести развиваются в 10-30% случаев у пациентов стационара и в 40% - при амбулаторном лечении, а также являются причиной госпитализации от 6 до 16% пациентов. В странах Европы 10-25% бюджета стационаров расходуется на лечение осложнений лекарственной терапии [17, 20].

Аналогичные результаты получены и в других исследованиях. При этом появление нежелательных явлений в виде лекарственного поражения печени являлось основной причиной, препятствующей получению хорошего эффекта противотуберкулезной терапии из-за ее прерывания и коррекции [8, 19].

Положительный эффект применения гепатопротекторов при противотуберкулезной химиотерапии чаще подтверждается по результатам отечественных исследований.

Среди препаратов, применяемых для фармакотерапии различных поражений печени, выделяют относительно небольшую группу лекарственных средств, для которых гепатотропное действие является основным, преобладающим или имеющим самостоятельное клиническое значение. Фармакологическое действие данных препаратов заключается в повышении резистентности печени к повреждающему действию различных патогенов, в восстановлении функциональной активности гепатоцитов и регуляции репаративно-регенераторных процессов [6]. В патогенезе повреждения гепатоцитов при хронических поражениях печени важную роль играет развитие тканевой гипоксии, которая приводит к нарушению функций митохондрий и, как следствие, снижению запасов АТФ с активацией высвобождения свободных радикалов [7, 11].

Сегодня на медицинском рынке представлено большое количество гепатопротекторов различных групп: эссенциальные фосфолипиды, производные метионина, препараты на основе расторопши и других растений, холелитолитики, производные део- и урсоксихолевой кислот. Исследования, доказывающие их эффективность, проведены только по некоторым из них.

Ремаксол является раствором, его наиболее активный компонент янтарная кислота - универсальный энергообеспечивающий интермедиат цикла Кребса. В физиологических условиях она диссоциирована, являясь продуктом пятой и субстратом шестой реакции цикла трикарбоновых кислот Кребса, поэтому название ее аниона - сукцинат - часто используют как синоним янтарной кислоты. При этом мощность системы энергопродукции, использующей сукцинат, в сотни раз превосходит все другие системы энергообразования организма [6, 7].

При проведении рандомизированного многоцентрового плацебо контролируемого клинического исследования на базе 7 клинических центров с включением 494 пациентов с хроническим гепатитом С и В различной степени активности отмечено, что у них после курсового приема ремаксола (раствор для инфузий) зафиксировано снижение уровня трансаминаз в 1,8 раза по сравнению с группой контроля, в том числе за счет антихолестатического эффекта препарата [11].

В исследованиях показано, что, обладая выраженным гепатопротекторным действием, ремаксол улучшает энергетическое обеспечение гепатоцитов, повышая устойчивость мембран клеток к перекисному окислению липидов и восстанавливая активность ферментов антиоксидантной защиты. Это позволяет применять его в качестве терапии сопровождения при различных патологических состояниях. Детоксицирующая активность препарата обеспечивается стимуляцией оттока желчных кислот, предотвращая застой желчи и отравление организма желчными кислотами, в результате чего восстанавливается функция печени, нет влияния на реологические свойства крови. Происходит нормализация показателей, характеризующих степень поражения гепатоцитов (АлТ, АсТ, ЩФ, ГГТП) и функциональное состояние печени за счет уменьшения цитолитического и холестатического синдромов [7, 12].

В исследовании Д. С. Суханова получены доказательства эффективности препаратов ремаксола и реамберина в эксперименте [13]. Так, зафиксировано их положительное влияние на показатели липидного обмена: уровень триглицеридов статистически значимо уменьшился, нормализовались показатели АлАТ и АсАТ. При морфологическом исследовании печени установлено, что параллельно с улучшением биохимических показателей уменьшался некробиоз гепатоцитов с сокращением распространенности жировой дистрофии, которая регистрировалась только на периферии долек и в междольковом пространстве. При применении адеметионина (независимо от способа введения и дозы) в 45,5% случаев обнаруживали очаги некроза различной величины, что свидетельствовало о стимуляции альтерации печеночной ткани, это связано с процессом карбоксиметилирования белков, продуктами которого являются метанол, формальдегид и муравьиная кислота, обладающие цитотоксическим действием [14, 13].

В детской практике на фоне полихимиотерапии в 72,2% случаев отмечалось нарушение функции печени, которое отражалось в биохимических показателях крови (повышение уровня общего билирубина, трансаминаз, тимоловой пробы, уровня щелочной и кислой фосфатаз) [9]. Нормализация биохимических показателей на фоне применения гепатопротекторов (Лив 52) отмечалась через 1 мес. в 23% случаев, через 2 мес. - в 67% случаев, к концу 3-го мес. - в 100% случаев, что обусловлено стимулирующим действием на регенерацию гепатоцитов, а также мембраностабилизирующим действием, что особенно ценно при длительной противотуберкулезной терапии. Снижение активности щелочной и кислой фосфатаз свидетельствовало о нормализации функциональной активности печени и функции желчеобразования [15].

Следовательно, применение гепатопротекторов является желательным на фоне лечения туберкулеза, в особенности при появлении нежелательных явлений, связанных с нарушением функции печени. Согласно международным рекомендациям, коррекция нежелательных явлений со стороны печени и желчевыводящих путей должна осуществляться только после появления функциональных нарушений третей и четвертой степени тяжести [17]. Однако отечественные исследователи считают необходимым назначение гепатопротекторов одновременно с применением ПТП не только при появлении нарушений функции печени, но и при тяжелом течении процесса для снятия интоксикационного воздействия на печень [3, 4, 12].

Назначение корригирующей терапии при возникновении нежелательных явлений на фоне лечения туберкулеза (в том числе при сочетании с ВИЧ-инфекцией) в настоящее время является обоснованным [4, 14].

При оценке нежелательных явлений, развивающихся в ходе химиотерапии туберкулеза, следует учитывать, что возможна суммация побочного действия разных ПТП, если они направлены на одни и те же органы-мишени (например, на печень). При серьезных нежелательных явлениях необходима временная отмена и/или замена всей схемы химиотерапии [4, 18].

Согласно проведенным исследованиям, назначение и выбор гепатопротективных препаратов должны проводиться в зависимости от степени повышения биохимических показателей (АЛТ, щелочной фосфатазы и билирубина), а также на основании оценки факторов риска развития нежелательных явлений со стороны печени [4].

Современная фармакотерапия заболеваний печени строится на комплексном использовании нескольких направлений [3, 5-7]:

1) профилактического, призванного обеспечить первичную защиту печени от различных повреждений;
2) этиотропного, направленного на элиминацию патологического возбудителя из организма;
3) патогенетического, нацеленного на коррекцию универсальных мультифакторных звеньев патогенеза заболевания;
4) симптоматического.

Основной целью лечения болезней печени является восстановление морфологической и функциональной полноценности органа.

Заключение
Повышение эффективности лечения туберкулеза легких является одной из важнейших задач в борьбе с туберкулезом. Современные схемы противотуберкулезной терапии включают прием нескольких ПТП, обладающих выраженным токсическим эффектом, вызывающим нарушения функции печени в 70-80% случаев. Применение эффективных гепатопротекторов для профилактики и устранения лекарственного поражения печени при лечении туберкулеза является необходимым и обоснованным.

Препаратом выбора для купирования гепатотоксичности является инфузионный гепатотропный препарат ремаксол, обладающий мультимодальным фармакологическим действием на патогенетические механизмы развития лекарственных и токсических поражений печени.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии у них конфликта интересов.
Conflict of Interests. The authors state that they have no conflict of interests.

ЛИТЕРАТУРА

Вспомогательные вещества: Ядро: лактоза (сахар молочный), целлюлоза микрокристаллическая, полисорбат 80 (твин 80), повидон (поливинилпирролидон сред немолекулярный, кол л и дон 25), кремния диоксид коллоидный (аэросил марка А -300), карбокси мети л крахмал натрия (примогель), магния стеарат. Оболочка: гипромелоза Е 15, макрогол 6000 (полиэтиленгликоль 6000), касторовое масло, краситель тролеолик 0.

Описание

Таблетки коричневые, двояковыпуклые, овальной формы, с риской, покрытые пленочной оболочкой. На поперечном разрезе видны тонкая оболочка и ядро темно-коричневого цвета с тёмными и светлыми вкраплениями.

Фармакотерапевтическая группа

Код АТХ

Фармакодинамика:

Механизм действия рифампицина заключается в угнетении ДНК-зависимой РНК-полимеразы. Рифампицин обладает бактерицидным действием как в отношении внутриклеточных так и внеклеточных микроорганизмов.

Изониазид оказывает бактерицидное действие в основном на активно делящиеся клетки Mycobacterium tuberculosis. Механизм его действия заключается в угнетении синтеза миколовых кислот являющихся компонентом клеточной стенки микобактерий. Для Mycobacterium tuberculosis минимальная ингибирующая концентрация (МИК) изониазида составляет 0.05 - 0.025 мг/л. Резистентность к изониазиду возникает медленно.

Пиразинамид оказывает бактерицидное действие при кислых значениях рН. Предполагается что для проявления бактерицидной активности этого препарата необходимо ферментативное превращение пиразинамида в активную форму - пиразиновую кислоту.

Чувствительность различных штаммов Mycobacterium tuberculosis к пиразинамиду зависит от активности этого фермента которую можно измерить In vitro оценив тем самым чувствительность конкретного штамма. При кислых значениях рН МИК пиразинамида In vitro составляет 20 мг/л. Пиразинамид не действует на атипичные микобактерии.

Этамбутол - это бактериостатический препарат который эффективен в отношении Mycobacteriumtuberculosis резистентных к другим противотуберкулезным препаратам.

Этамбутол подавляет синтез клеточной стенки блокируя включение в нее миколовых кислот. Этамбутол активен практически против всех штаммов Mycobacteriumtuberculosis и М. bovis а также против нетуберкулезных микобактерий. (М. kansasii)

Фармакокинетика:

После приема препарата Протуб-4 здоровыми взрослыми пиковая концентрация рифампицина в плазме достигает 7.84 мкг/мл. В случае приема вместе с пищей абсорбция рифампицина входящего в состав Протуб-4 снижается на 30%.

Максимальная концентрация рифампицина в плазме достигается через 2 ч. Рифампицин широко распределяется в организме быстро распределяется по органам и тканям (наибольшая концентрация в печени и почках) проникает в костную ткань концентрация в слюне -20 % от плазменной. Через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) проникает только в случае воспаления мозговых оболочек. Проникает через плаценту (концентрация в плазме плода-33% от концентрации в плазме матери) и в грудное молоко (вскармливаемые грудным молоком дети получают не более 1% от терапевтической дозы препарата). Примерно 80% принятой дозы связывается с белками плазмы. Период полувыведения рифампицина составляет в среднем 3.35±0.66 ч. Рифампицин метаболизирует в печени до дезацетилрифампицина этот метаболит активен. Рифампицин выводится из организма с мочой (до 30% принятой дозы).

После приема препарата Протуб-4 здоровыми взрослыми пиковая концентрация изониазида в плазме достигает 4.75 мкг/мл через 2 ч. Период полувыведения изониазида из плазмы составляет 2-6 часов. Изониазид подвергается выраженному предсистемному метаболизму в стенке тонкой кишки и печени в результате чего его концентрация в плазме больных с быстрым процессом ацетилирования составляет половину от концентрации у больных с медленным процессом ацетилирования.

иэкскретируется с мочой в первые 24 часа. Менее 10% принятой дозы экскретируется с калом. Главными продуктами экскреции в моче являются N-ацетилизониазид моноацетилгидразин и изоникотиновая кислота.

После приема препарата Протуб-4 здоровыми взрослыми пиковая концентрация пиразинамида в плазме достигает 24.13 мкг/мл через 3 часа. Период полувыведения этого препарата составляет 10-24 часа и он широко распределяется в организме хорошо проникает в ткани и биологические жидкости включая спинномозговую жидкость. Его концентрации в спинномозговой жидкости почти идентичны таковым в крови. В печени пиразинамид превращается в главный активный метаболит-пиразиноевую кислоту. Примерно 30-40% принятой дозы экскретируется с мочой в виде пиразиноевой кислоты и 34% в виде неизмененного пиразинамида.

После приема препарата Протуб-4 здоровыми взрослыми пиковая концентрация этамбутола в плазме достигает 345 мкг/мл через 2 часа. Далее концентрация снижается двухфазным образом: в начале период полувыведения составляет 4 ч и затем 10 ч. Примерно 50-70% принятой дозы экскретируется с мочой в неизмененном виде а остальная часть - в виде альдегидных и карбоксильных метаболитов. Средний объем распределения составляет 389 л/кг. Около 10-40% препарата связывается с белками плазмы. Незначительная часть принятой дозы метаболизируется в печени. Метаболит экскретируется с мочой. У пациентов с нарушениями функции почек элиминация этамбутола замедляется.

Показания:

Протуб-4 показан для лечения начальной стадии туберкулеза легких. Он показан также на начальных стадиях внелегочного туберкулеза.

Противопоказания:

Протуб-4 противопоказан:
- при повышенной чувствительности к любому ингредиенту этого препарата
- пациентам с нарушениями зрения (диабетической ретинопатией поражением зрительного нерва воспалительных заболеваниях глаз)

Какие возможны варианты туберкулеза легких по отношению к лекарственному лечению? Какова роль фторхинолонов в лечении туберкулеза легких?

Какие возможны варианты туберкулеза легких по отношению к лекарственному лечению?
Какова роль фторхинолонов в лечении туберкулеза легких?

Таблица. Стандартные концентрации ПТП, используемые для выявления лекарственной устойчивости МБТ

Первый этап характеризуется проведением интенсивной насыщенной химиотерапии четырьмя-пятью ПТП в течение 2-3 месяцев, что ведет к подавлению размножающейся микобактериальной популяции, уменьшению ее количества и предотвращению развития лекарственной резистентности. На первом этапе используется комбинация препаратов, состоящая из изониазида, рифампицина, пиразинамида, стрептомицина и/или этамбутола.

Второй этап — менее интенсивной химиотерапии — проводится, как правило, двумя-тремя ПТП. Цель второго этапа — воздействие на оставшуюся бактериальную популяцию, в большинстве своем находящуюся внутриклеточно в виде персистирующих форм микобактерий. Здесь главной задачей является предупреждение размножения оставшихся микобактерий, а также стимуляция репаративных процессов в легких с помощью различных патогенетических средств и методов лечения.

Такой методический подход к лечению ЛЧТЛ позволяет к концу первого этапа комбинированной химиотерапии под непосредственным медицинским наблюдением абациллировать 100%, а к завершению всего курса лечения — закрыть каверны в легких у более чем 80% больных с впервые выявленным и рецидивным туберкулезом легких [5].

Намного сложнее вопрос о проведении этиотропного лечения второго варианта, к которому мы относим ЛУТЛ, вызванный лекарственно резистентными (ЛР) МБТ к одному и более ПТП и/или их сочетанию. Особенно тяжело протекает ЛУТЛ у больных с множественной ЛР МБТ к изониазиду и рифампицину, то есть к основным и самым эффективным ПТП. Поэтому поиск новых концептуальных путей повышения эффективности лечения ЛУТЛ и разработка современной методологии специфического воздействия на ЛР МБТ является одним из важнейших и приоритетных направлений современной фтизиатрии.

Развитие ЛР у МБТ к ПТП — одна из главных причин недостаточно эффективной этиотропной химиотерапии. Больные туберкулезом, выделяющие ЛР-штаммы МБТ, длительное время остаются бактериовыделителями и могут заражать окружающих ЛР-возбудителем. Чем больше число больных, выделяющих ЛР МБТ, тем выше риск распространения инфекции среди здоровых лиц и появления новых случаев заболевания туберкулезом с первичной резистентностью не только к основным, но и к резервным ПТП.

Феномен ЛР МБТ имеет важное клиническое значение. Существует тесная взаимосвязь количественных изменений микобактериальной популяции и изменения ряда биологических свойств МБТ, одним из которых является ЛР. В активно размножающейся бактериальной популяции всегда имеется небольшое количество ЛР-мутантов, которые практического значения не имеют, но по мере уменьшения бактериальной популяции под влиянием химиотерапии изменяется соотношение между количеством ЛР и устойчивых МБТ [5]. В этих условиях происходит размножение главным образом устойчивых МБТ, эта часть бактериальной популяции увеличивается. Следовательно, в клинической практике необходимо исследовать ЛР МБТ и результаты этого исследования сопоставлять с динамикой туберкулезного процесса в легких [5].

По определению экспертов ВОЗ [3], ЛУТЛ — это случай туберкулеза легких с выделением МБТ, резистентных к одному и более ПТП. По данным Центрального НИИ туберкулеза РАМН, у каждого второго впервые выявленного и ранее не леченного противотуберкулезными препаратами больного в мокроте выявлялись ЛР к ПТП МБТ, при этом у 27,7% из них наблюдалась устойчивость к двум основным противотуберкулезным препаратам — изониазиду и рифампицину. При хроническом фиброзно-кавернозном туберкулезе частота вторичной ЛР МБТ возрастает до 95,5%.

По нашему мнению, и это составляет основу нашей концепции, для повышения эффективности лечения туберкулеза, вызванного ЛР МБТ, необходимо в первую очередь использовать ускоренные методы выявления ЛР МБТ, что позволяет своевременно изменять режим химиотерапии.

Исследование лекарственной устойчивости МБТ в настоящее время возможно по прямому и непрямому методам.

Непрямой метод определения лекарственной чувствительности МБТ требует от 30 до 60, а иногда до 90 суток, ввиду того что вначале производится посев мокроты на твердые питательные среды и только после получения культуры МБТ производят ее пересев уже на среды с добавлением ПТП. При этом коррекция химиотерапии носит отсроченный характер, как правило, уже на конечном этапе интенсивной фазы химиотерапии.

В последнее время для ускоренного определения лекарственной устойчивости нами применялся радиометрический метод с использованием автоматической системы ВАСТЕС-460 ТВ (Becton Dickinson Diagnostic Systems, Sparks, MD), которая позволяет выявлять лекарственную резистентность МБТ на жидкой среде Middlebrook 7H10 через 6-8 дней.

Не менее важно правильное лечение впервые выявленных больных туберкулезом легких и применение современных режимов химиотерапии с использованием в начале лечения комбинации из четырех-пяти основных противотуберкулезных препаратов до получения результатов лекарственной устойчивости МБТ [2]. В этих случаях существенно повышается вероятность того, что даже при наличии первичной ЛР МБТ бактериостатическое действие окажут два или три химиопрепарата, к которым чувствительность сохранена. Именно несоблюдение фтизиатрами научно обоснованных комбинированных режимов химиотерапии при лечении впервые выявленных и рецидивных больных и назначение ими только трех ПТП является грубой врачебной ошибкой, что в конечном счете ведет к формированию наиболее трудно поддающейся лечению вторичной ЛР МБТ.

Наличие у больного туберкулезом легких ЛР МБТ существенно снижает эффективность лечения, приводит к появлению хронических и неизлечимых форм, а в ряде случаев и летальных исходов. Особенно тяжело протекают специфические поражения легких у больных с полирезистентными МБТ, которые обладают множественной ЛР, как минимум к изониазиду и рифампицину, т. е. к основным и самым активным противотуберкулезным препаратам. ЛР МБТ имеет не только чисто клиническое и эпидемиологическое, но и экономическое значение, так как лечение таких больных резервными ПТП обходится намного дороже, чем больных с чувствительными МБТ к основным химиопрепаратам.

В этих условиях расширение списка резервных ПТП, воздействующих на ЛР МБТ, является актуальным и крайне важным для повышения эффективности лечения больных с ЛУТЛ. Кроме того, присоединение к ЛУТЛ неспецифической бронхолегочной инфекции существенным образом утяжеляет течение специфического процесса в легких, требуя назначения дополнительных антибиотиков широкого спектра. В этом плане применение антибиотиков, воздействующих как на МБТ, так и на неспецифическую патогенную бронхолегочную микрофлору, является научнообоснованным и целесообразным.

В этом плане хорошо себя зарекомендовал в России такой препарат из группы фторхинолонов, как офлоксацин (таривид) [3]. Мы же свой выбор остановили на ломефлоксацине, как препарате, который еще не столь широко применяется при лечении туберкулеза и у которого, судя по имеющимся данным, практически не выявляются побочные эффекты и крайне редко формируется ЛР возбудителей инфекционных заболеваний [2].

Ломефлоксацин (максаквин) — антибактериальный препарат из группы фторхинолонов. Как и все представители производных оксихинолонкарбоновой кислоты, максаквин обладает высокой активностью против грамположительных (включая метициллин-устойчивые штаммы Staphylococcus aureus и Staphylococcus epidermidis) и грамотрицательных (включая Pseudomonas) микроорганизмов, в том числе по отношению к различным типам Micobacterium tuberculosis).

Механизм действия максаквина заключается в ингибировании хромосомной и плазмидной ДНК-гиразы, фермента, ответственного за стабильность пространственной структуры микробной ДНК. Вызывая деспирилизацию ДНК микробной клетки, максаквин ведет к гибели последней.

Максаквин обладает иным механизмом действия, нежели другие антибактериальные средства, поэтому к нему не существует перекрестной устойчивости с другими антибиотиками и химиотерапевтическими препаратами [2].

Основной целью настоящего исследования явилось изучение клинической и микробиологической эффективности максаквина при комплексном лечении больных деструктивным ЛУТЛ, выделяющих ЛР МБТ к изониазиду, рифампицину и другим ПТП, а также при сочетании туберкулеза с неспецифической бронхолегочной инфекцией.

Под наблюдением находилось 50 больных деструктивным ЛУТЛ, выделяющих с мокротой ЛР МБТ к изониазиду, рифампицину и ряду других ПТП. Эти люди в возрасте от 20 до 60 лет составили основную группу.

В контрольную группу вошли также 50 больных деструктивным ЛУТЛ легких в той же возрастной группе, выделяющие ЛР МБТ к изониазиду, рифампицину и другим ПТП. Эти пациенты лечились только протионамидом, амикацином, пиразинамидом и этамбутолом.

У 47 больных основной группы и 49 контрольной в мокроте микробиологическими методами были выявлены различные возбудители неспецифической бронхолегочной инфекции.

Среди больных основной группы диссеминированный туберкулез был установлен у 5 человек, инфильтративный — у 12, казеозная пневмония — у 7, кавернозный — у 7 и фиброзно-кавернозный туберкулез — у 17 человек. Большинство больных (45 пациентов) имели распространенный туберкулез легких с поражением более двух долей, у 34 больных был двусторонний процесс. У всех больных основной группы в мокроте были обнаружены МБТ, как методом микроскопии по Цилю — Нильсену, так и методом посева на питательные среды. При этом у них МБТ были устойчивы как минимум к изониазиду и рифампицину. Необходимо отметить, что все пациенты уже ранее неоднократно и неэффективно лечились основными ПТП, и специфический процесс у них приобрел рецидивирующий и хронический характер.

В клинической картине преобладали симптомы интоксикации с высокой температурой тела, потливостью, адинамией, изменениями в крови воспалительного характера, лимфопенией, увеличенной СОЭ до 40-50 мм в час. Следует отметить наличие грудных проявлений болезни — кашель с выделением мокроты, подчас значительного количества, слизисто-гнойной, а у половины больных — гнойной, с неприятным запахом. В легких выслушивались обильные катаральные явления по типу мелко-, средне-, а подчас и крупнопузырчатых влажных хрипов.

У большинства больных преобладали клинические проявления, которые скорее укладывались в картину неспецифического бронхолегочного поражения (бронхита, острой пневмонии, абсцедирования) с частыми и практически не стихающими обострениями.

Основным возбудителем неспецифической инфекции был Streptococcus hemoliticus — у 15,3% и Staphilococcus aureus — у 15% больных. Среди грамотрицательной микрофлоры преобладал Enterobacter cloacae в 7,6% случаев. Следует отметить высокую частоту ассоциации возбудителей неспецифической бронхолегочной инфекции.

МБТ были обнаружены у всех 50 больных. У 42 человек определялось обильное бактериовыделение. У всех пациентов выделенные штаммы МБТ были устойчивы к изониазиду и рифампицину. При этом у 31 больного лекарственная устойчивость МБТ к изониазиду и рифампицину сочеталась с другими ПТП.

Определение минимальной ингибирующей концентрации (МИК) максаквина проводили на лабораторных штаммах H37Rv и Academia, а также клинических штаммах (изолятах), выделенных от 30 больных, из которых 12 изолятов были чувствительны ко всем основным химиопрепаратам и 8 обладали резистентностью к изониазиду, рифампицину и стрептомицину. В опытах in vitro подавление роста лабораторных штаммов МБТ наблюдалось в зоне 57,6±0,04 до 61,8±0,02 мкн/мл, что почти в семь раз больше, чем показатели, характерные для остальных ПТП .

Таким образом, в ходе микробиологических исследований было установлено выраженное бактериологическое действие максаквина на МБТ, при этом более выраженный эффект наблюдался при его воздействии на лекарственно чувствительные штаммы и изоляты. Однако при повышенных концентрациях максаквина эффект также заметен при воздействии на полирезистентные МБТ, устойчивые к основным ППТ.

Лечение максаквином проводилось у всех 50 больных основной группы в разработанной нами комбинации с другими резервными препаратами: протионамидом, амикацином, пиразинамидом и этамбутолом.

Максаквин назначали в дозе 800 мг в сутки перорально однократно в утренние часы сразу вместе с другими противотуберкулезными препаратами для создания максимальной суммарной бактериостатической концентрации в крови и очагах поражения. Доза максаквина выбрана с учетом микробиологических исследований и соответствовала МИК, при которой отмечалось существенное подавление роста МБТ. Терапевтический эффект определяли через месяц — для оценки воздействия его на неспецифическую патогенную бронхолегочную микрофлору и через два месяца — для оценки воздействия на полирезистентные МБТ. Длительность курса лечения резервными химиопрепаратами в сочетании с максаквином составляла два месяца.

Через месяц комплексного лечения было отмечено значительное улучшение состояния больных основной группы, что проявлялось в уменьшении количества мокроты, кашля и катаральных явлений в легких, снижении температуры тела, при этом более чем у двух третей больных — до нормальных цифр.

У всех больных к этому сроку в мокроте перестал определяться рост вторичной патогенной бронхолегочной микрофлоры. К тому же у 34 больных значительно уменьшилась массивность выделения микобактерий туберкулеза. Практически у всех больных нормализовались анализы крови.

Следует отметить, что у 28 пациентов рентгенологически через месяц лечения максаквином в сочетании с протионамидом, амикацином, пиразинамидом и этамбутолом отмечалось частичное рассасывание специфических инфильтративных изменений в легких, а также существенное уменьшение перикавитарной воспалительной реакции. Это позволило применить на данном этапе искусственный пневмоторакс, который является обязательным методом в лечении ЛУТЛ и составляет вторую и не менее важную часть нашей концепции повышения эффективности лечения больных деструктивным туберкулезом легких, выделяющих полилекарственнорезистентные МБТ.

При анализе эффективности специфического действия комбинации резервных противотуберкулезных препаратов в сочетании с максаквином на полирезистентные МБТ при лечении 50 больных основной группы мы делали основной акцент на показатель прекращения бактериовыделения, как по микроскопии мокроты по Цилю — Нильсену, так и по посеву на питательные среды через два месяца после химиотерапии.

Анализ частоты прекращения бактериовыделения у больных основной и контрольной группы через два месяца лечения показал, что у пациентов, получавших максаквин в сочетании с протионамидом, амикацином, пиразинамидом и этамбутолом, прекращение бактериовыделения было достигнуто в 56% случаях. В контрольной группе больных, не получавших максаквина, — только в 30% случаев.

Следует отметить, что у остальных больных основной группы за этот период времени существенно уменьшилась массивность выделения МБТ.

Инволюция локальных изменений в легких у 50 больных контрольной группы также шла более замедленными темпами, и только у 25 больных к концу второго месяца удалось достичь частичного рассасывания перикавитарной инфильтрации и применить к ним искусственный пневмоторакс. К 39 из 50 пациентов основной группы был применен искусственный пневмоторакс в течение 1,5-2 месяцев, и 17 из них удалось достигнуть закрытия каверн в легких. 11 оставшихся больных, имеющих противопоказания к проведению искусственного пневмоторакса, в этот период были подготовлены к плановому оперативному вмешательству.

При определении лекарственной устойчивости МБТ к максаквину через два месяца лечения у больных основной группы только в 4% случаев была получена вторичная лекарственная устойчивость, сформировавшаяся в процессе двухмесячной химиотерапии, что в конечном итоге потребовало его отмены и замены на другой химиопрепарат, к которому МБТ сохранили свою чувствительность.

К концу второго месяца у 4% больных отмечались явления непереносимости максаквина — в виде диспепсических явлений и диареи, связанной с дисбактериозом, аллергических кожных проявлений и эозинофилии до 32%, что привело к полной отмене препарата. Во всех остальных случаях при двухмесячном ежедневном применении максаквина в суточной дозе 800 мг побочных явлений не отмечалось.

Проведенная после окончания курса лечения максаквином комбинированная химиотерапия резервными препаратами и динамическое наблюдение за этими же больными показали, что достигнутый ко второму месяцу положительный результат в абациллировании мокроты оказал положительное влияние и на конечный результат излечения больных с ЛУТЛ.

Таким образом, применение максаквина в дозе 800 мг в сутки в сочетании с протионамидом, амикацином, пиразинамидом и этамбутолом у больных деструктивным ЛУТЛ с сопутствующей неспецифической бронхолегочной инфекцией показало его достаточную эффективность как антибиотика широкого спектра, воздействующего на грамотрицательную и грамположительную микрофлору, и препарата, действующего на туберкулезное воспаление.

Максаквин с полной уверенностью может быть отнесен к группе резервных ПТП. Он эффективно действует не только на МБТ, чувствительные ко всем ПТП, но и на ЛУ МБТ к изониазиду и рифампицину, что и обусловливает целесообразность его назначения таким больным. Тем не менее максаквин не следует рассматривать как основной препарат в схемах лечения больных с впервые выявленным туберкулезом легких, он должен оставаться в резерве и применяться только при ЛУТЛ и сопутствующей неспецифической бронхолегочной инфекции.

Для изониазида это составляет 1 мкг/мл, для рифампицина — 40 мкг/мл, стрептомицина — 10 мкг/мл, этамбутола — 2 мкг/мл, канамицина — 30 мкг/мл, амикацина — 8 мкг/мл, протионамида (этионамида) — 30 мкг/мл, офлоксацина (таривида) — 5 мкг/мл, циклосерина — 30 мкг/мл и для пиразинамида — 100 мкг/мл.

Литература

1. Лечение туберкулеза. Рекомендации для национальных программ. ВОЗ. 1998. 77 с.
2. Мишин. В. Ю., Степанян И. Э. Фторхинолоны в лечении туберкулеза органов дыхания // Русский медицинский журнал. 1999. № 5. С. 234-236.
3. Рекомендации по лечению резистентных форм туберкулеза. ВОЗ. 1998. 47 с.
4. Хоменко А. Г., Мишин В. Ю., Чуканов В. И. и др. Эффективность применения офлоксацина в комплексном лечении больных туберкулезом легких, осложненным неспецифической бронхолегочной инфекцией // Новые лекарственные препараты. 1995. Вып. 11. С. 13-20.
5. Хоменко А. Г. Современная химиотерапия туберкулеза // Клиническая фармакология и терапия. 1998. № 4. С. 16-20.

Читайте также: