Тербинафин или итраконазол при лишае

Обновлено: 26.04.2024

Ключевые слова: оригинальные лекарственные средства, дженерики, тербинафин, Экзифин.

TERBINAFINE GENERICS IN RUSSIA: A PRACTICAL MYCOLOGIST'S OPINION

E.I. Kasikhina, N.V. Savchenko
Russian Medical Academy of Postgraduate Education, Ministry of Health and Social Development of the Russian Federation, Medico-C Medical Center, Moscow

Key words: original drugs, generics, terbinafine, Exifine.

В настоящее время фармацевтический рынок предлагает большой выбор антимикотиков. В этом изобилии нелегко разобраться даже специалисту-микологу при условии, что вся информация достойна доверия и действительно имела место в практике. Одной из частых и нередко болезненных задач, стоящих перед врачом, является выбор между оригинальным лекарственным средством и воспроизведенным препаратом (дженериком). Дженерик — лекарственный продукт, обладающий доказанной терапевтической взаимозаменяемостью с оригинальным инновационным лекарственным средством аналогичного состава, выпускаемый не разработчиком оригинального препарата и без лицензии разработчика. Облегченные правила регистрации и более низкая цена способствуют распространению дженериков на фармацевтическом рынке. В России объем продаж достигает 80%, в Канаде — 64%, в Японии — 30% [1]. В Испании более 20% препаратов, выписанных врачами разных специальностей, являются дженериками [2]. Список дженериков системных антимикотиков в России ежегодно пополняется и насчитывает десятки наименований. Фактически на отечественном фармакологическом рынке представлены аналоги каждого оригинального системного антимикотика, а перечень наименований наружных форм антимикотиков еще более широк. Сложившаяся ситуация с дженериками характерна не только для России. В странах Центральной и Восточной Европы, Юго-Восточной Азии, Индии и Китае дженерики известных противогрибковых средств — довольно распространенное явление. В США и ряде стран Западной Европы еще сохраняется господствующее положение оригинальных препаратов, но и оно сдает свои позиции [3].

В микологии данное положение должно относиться к препаратам, используемым как системно, так и наружно, так как не все пациенты микологического профиля могут получать системное лечение. Отсутствие подтверждения терапевтической эквивалентности порождает сомнения в качестве воспроизведенного препарата и может ограничить использование дженериков в ситуациях, когда врач рассчитывает на максимальную надежность и безопасность лекарственного средства. К таким ситуациям относится терапия микозов у детей и пожилых людей с отягощенным соматическим анамнезом (прежде всего эндокринной патологией). Именно в этих возрастных группах вопросы безопасности наиболее значимы, и используемый препарат должен подтвердить свою состоятельность не только в фармакологическом, но и в клиническом аспекте.

Итак, фармакокинетическая эквивалентность является главным условием регистрации препарата-дженерика. Биоэквивалентные препараты имеют сходные показатели биодоступности при исследовании в одинаковых экспериментальных условиях. Исследования биоэквивалентности проводят на ограниченном контингенте здоровых добровольцев с помощью рандомизированного перекрестного метода. Данные о биоэквивалентности используемых в других странах дженериков тербинафина оригинальному препарату можно без труда получить из зарубежных научных публикаций [6—8]. В нашей стране мы сталкиваемся в основном с данными сравнительных исследований, оценивающих терапевтическую эквивалентность системных препаратов или дающих фармакоэкономическую оценку антимикотикам [9].

Фармакокинетическая эквивалентность (биоэквивалентность) оценивается по данным результатов определения скорости и степени всасывания оригинального препарата и дженерика при приеме в одинаковых дозах и лекарственных формах внутрь на основании концентрации в жидкостях и тканях организма (биодоступность). Для оценки биологической эквивалентности лекарственных средств необходимо сопоставить скорость, степень всасывания и распределения лекарственных веществ в организме человека. Так, относительная степень всасывания тербинафина (относительная биодоступность — f) после приема препарата Экзифин и величина соотношения максимальных концентраций тербинафина после приема испытуемого препарата и препарата сравнения (fи f") несколько отличались от единицы (в среднем 0,91 и 0,95 соответственно), однако находились в допустимых пределах (0,90—1,15). Сравнение средних значений отношения Cmax/ AUC24h как характеристики скорости всасывания лекарственного вещества для препаратов Экзифин (0,105 ч -1 ) и ламизил (0,101 ч -1 ) показало, что различие для них статистически недостоверно при уровне значимости 5% (таблица).

Параметры биодоступности тербинафина после приема препаратов Экзифин и ламизил

№ f′ f″Cmax /AUC24h Ч -1
Экзифинламизил
11,211,050,0610,071
20,660,950,2640,185
31,081,000,0860,093
41,271,130,1040,117
50,880,880,0990,100
61,090,920,0610,072
70,761,000,1710,131
80,931,020,2040,186
90,700,910,0980,075
100,681,260,0960,052
111,360,590,0800,182
120,660,810,0800,066
MG0,910,950,1050,101
Интервальная оценка0,70—1,190,78—1,140,06—0,1660,065—0,157

Одной из важнейших фармацевтических характеристик препарата является точность его дозирования. Для обеспечения точности (однородности) дозирования и кинетики высвобождения активной субстанции из оральных таблетированных форм желательно применять современные технологии, которые требуют материальных затрат и делают производство экономически невыгодным. Регламентирующие нормы предписывают содержание действующих веществ по однородности дозирования в пределах 85—115% от номинала. Отличия процентного содержания антимикотика и примесей могут отражаться на переносимости препаратов, а также на их клинической эффективности. Как правило, остаются неизвестными показатели распределения дженериков в органах-мишенях, в частности конкретной концентрации дженериков в ногте и продолжительности их сохранения в нем [11]. Не учитываются также сравнительные статистические данные по побочным эффектам и осложнениям при применении оригинальных антимикотиков и их воспроизведенных аналогов. Нельзя сказать, что это способствует исключительно распространению дженериков. Напротив, отсутствие подтверждения терапевтической эквивалентности порождает сомнения в качестве воспроизведенного препарата и может ограничить использование дженериков, когда врач рассчитывает на максимальную надежность и безопасность лекарственного средства. Конечно, требовать от производителей дженериков того же комплекса фармакологических и клинических исследований, который необходим для регистрации оригинального препарата, нельзя. С другой стороны, это обычное явление в странах Европы и Юго-Восточной Азии [6—8, 12]. Во Франции предложен метод спектроскопии для определения терапевтической эквивалентности дженериков топических антимикотиков с целью оценки не только проникающей способности препарата, но и контроля повреждения барьерных слоев эпидермиса [13]. Внедрение дженериков в клиническую практику не может осуществляться без проведения исследований, подтверждающих их реальное, а не номинальное соответствие эффективности и безопасности оргинальному препарату.

ЛИТЕРАТУРА

1. Герасимов В.Б., Лукьянов С.В. Еще раз к вопросу о дженериках. Фарм вестн 2004; 18: 336-339
2. Carrilo Norte J.A., Postigo Mota S. Generic drugs: we must cut pharmaceutical spending but undertaking drug quality. Rev Enferm 2012; 35: 2: 10—19.
3. Payette M, Grant-Kels J.M. Generic drugs in dermatology: part I. J Am Acad Dermatol 2012; 66: 3: 343: e1—e8.
4. FDA. Electronic Orange Book. Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations 20 ed. 2000.
5. Payette M, Grant-Kels J.M. Generic drugs in dermatology: part II. J Am Acad Dermatol 2012; 66:3: 353: e1—e15.
6. Koytchev R., Erenmemisoglu A., van der Meer M.J., Alpan S. Clinical relevance of bioequivalence acceptance criteria. The example of terbinafine. Arzneimittelforschung 2003; 53: 4: 289—293.
7. Almeida S., Filipe A., Vallee F. et al. Comparative bioavailability of two formulations of terbinafine. Data from a crossover, randomized, open-label bioequivalence study in healthy volunteers. Arzneimittelforschung 2004; 54: 11: 757—762.
8. Jiang X., Wang N, Zhang Z. et al. Pharmacokinetics and comparative bioavailability of two terbinafine hydrochloride formulations after single-dose administration in Chinese healthy subjects. Arzneimittelforschung 2008; 58: 7: 363—366.
9. Баткаев Э.А., Верхогляд И.В. Сравнительная фармакоэкономическая оценка применения антимикотиков группы тербинафина. Леч врач 2008; 5: 30—32.
10. Отчет о результатах исследования биоэквивалентности препаратов Экзифин (Д-р Реддис Лабораторис Лтд, Индия) и Ламизил (Новартис, Швейцария). Уральский научно-исследовательский институт дерматовенерологии и иммунопатологии МЗ РФ. Екатеринбург 2003.
11. Скрипкин Ю.К., Кулагин В.И., Лещенко В.М. и др. Воспроизведенные противогрибковые препараты в терапии онихомикозов: проблемы соответствия оригинальным антимикотикам и возможности клинического применения. Журн дерматовенерол косметол 2003; 1: 22—28.
12. Hoharitanon S., Chaichalotornkul J., Sindhupak W.A. Comparison of efficacy between two itraconazole generic products and the innovative itraconazole in the treatment of tinea pedis. J Med Ass Thai 2005; 88: 4: 167—172.
13. Alberti I., Kalia Y.N., Naik A. et al. In vivo assessment of enhanced topical delivery of terbinafine to human stratum corneum. J Control Rel 2001; 71: 3: 319—327.
14. Феденко Е.С., Елисютина О.Г. Роль грибковой инфекции в развитии атопического дерматита и целесообразность противогрибковой терапии. Рос аллергологич журн 2006; 5: 4—13.
15. Давидова М.Э., Ольховская К.Б., Перламутров Ю.Н. Эффективность экзифина в комплексной терапии больных атопическим дерматитом. Вестн дерматол венерол 2007; 5: 60—62.
16. Малишевская Н.П., Нестеров С.Н. Современные особенности эпидемиологии, клиники и лечения микроспории. Леч врач 2004; 1: 56—58.
17. Антонов В.Б. Тербинафин в лечении онихомикоза у пациентов с соматическими заболеваниями. Леч врач 2004; 9: 76—78.


Онихомикоз – грибковое поражение ногтей стоп (кистей) широко распространенное во всех странах мира. По данным ВОЗ (1992), микозами стоп страдает от 11,5 до 18% населения. При изучении заболеваемости онихомикозом, проводимом в различных странах, было установлено, что в Финляндии (1995) он встречается в 8,4% случаев, Канаде (1997) – в 9,1%, в Испании (1993) – 2,6%, в Италии (1996) – 26,3%, в Великобритании (1995) у лиц в возрасте от 55 лет и старше – 4,7%, подобные данные получены и в США. В последние годы повсеместно наблюдается рост заболевания.

Эпидемиология

Заражение онихомикозом может произойти в семье через предметы обихода: коврики в ванной, мочалки, маникюрные принадлежности, обувь; а также при посещении бассейна, бани, сауны, душевой на предприятии, спортзала. Болеют в любом возрасте, в том числе и дети, причем в последние десять лет заболеваемость у детей и подростков возросла. Так, среди британских подростков в возрасте 16 лет и старше онихомикоз встречается в 2,6 – 2,8% случаев.

Инфицированию ногтей способствуют травмы ногтей, переломы костей стоп, кистей, нарушение кровоснабжения конечностей (сердечная недостаточность, облитерирующий эндартериит, болезнь Рейно, варикозное расширение вен и др.) Более подвержены заболеванию и тяжелому распространению процесса лица, страдающие тяжелыми соматическими и эндокринными заболеваниями (особенно сахарным диабетом), а также иммунными нарушениями, аномалиями рогообразования; получающие кортикостероидные гормоны, иммуносупрессивную и массивную антибиотикотерапию. Частота микозов стоп с поражением ногтей почти в 3 раза выше у больных сахарным диабетом, чем в общей популяции.

Клинические проявления онихомикоза разнообразны, что зависит от вида возбудителей. Чаще поражаются ногти на стопах (до 80%), реже кистях, наблюдается и одновременное поражение на стопах и кистях (см. рисунки на стр. 657). Необходимо отметить, что внешний вид ногтей в некоторых случаях может быть одинаковым как при онихомикозе, так и заболеваниях негрибковой природы. При подобном сходстве возможны диагностические ошибки.

При нормотрофической форме длительно сохраняется нормальная конфигурация пораженных ногтей, они становятся тусклыми, желтоватой окраски у дистального края, с утолщением в углах пластин за счет подногтевого гиперкератоза. При гипертрофической форме ногтевая пластинка утолщена, вначале желтоватой окраски, постепенно ногти становятся деформированными с поперечной исчерченностью, тусклыми, грязно-серой окраски, разрыхленные у свободного края. У части больных ногти приобретают клювовидную форму или изменяются по типу онихогрифоза, чаще на первых пальцах стоп. При атрофической форме пластины значительно разрушаются, деформируются и выглядят как бы изъеденными у дистального края, ногтевое ложе частично обнажено, покрыто наслоением крошащихся рыхлых роговых масс, ногти становятся тусклыми, желтоватого и сероватого цвета. При поражении по типу онихолизиса пластины истончаются, отделяются от ногтевого ложа, теряют блеск, становятся тусклыми грязно-серого или желтоватого цвета. Однако в области матрикса сохраняется нормальная окраска. У одного больного может быть комбинированное поражение ногтей.

При онихомикозе, вызванном T.interdigitale, чаще наблюдается нормотрофическая форма поражения, в толще пластины в центре её появляются пятна или полосы ярко-желтого цвета, иногда наблюдается утолщение ногтя у свободного края, деформация пластины, которая выглядит как бы изъеденной.

Поражение ногтей, обусловленное антропофильными трихофитонами (T.violaceum, T.tonsuraus, T.schoenleinii) наблюдается, как правило, при одновременном поражении волосистой части головы и гладкой кожи. При поверхностной трихофитии чаще заболевание начинается с поражения ногтей на кистях, позже вовлекаются в процесс и ногти стоп. У дистального края и на боковых частях ногтя появляются пятна или полосы серого цвета, пластина становится утолщенной, с бороздками, крошится. При фавусе в толще ногтя образуется желтоватого цвета пятно, которое, постепенно увеличиваясь, захватывает всю пластину. Конфигурация ногтя длительное время не изменяется, затем пластина утолщается, деформируется и начинает крошиться. Обычно поражаются ногти кистей, ногти стоп – у больных, длительно страдающих фавусом.

Поражение ногтей, обусловленное зоофильными трихофитонами и микроспорумами, встречается крайне редко. Под наблюдением автора было 2 больных детей с микроспорийным онихомикозом, вызванном Microsporum canis, клиническая картина напоминала ониходистрофию, заболевание начиналось с лейконихии, затем изменения конфигурации ногтя, позже отмечалось разрушение пластины от дистального или проксимального края, она не прирастала к ложу, окраска была нормальной или желтоватого цвета.

При онихомикозе, вызванном дрожжеподобными грибами рода Candida, поражение начинается с заднего или боковых валиков преимущественно на пальцах кистей. Валики становятся утолщенными, отечными, гиперемированными, по краю видны серебристые чешуйки, исчезает эпонихион, при пальпации возникает болезненность, иногда отделяется капелька гноя. Ногтевые пластины обычно неровные, на них появляются поперечные борозды, идущие параллельно заднему валику, иногда пластина разрушается в проксимальной области. Однако эти изменения ногтя обусловлены трофическими нарушениями в области валика. При кандидозном поражении ногтевая пластина истончается чаще с боковых краев, реже дистальной части, не прирастает к ложу, желтоватой окраски. Может быть поражение ногтя без изменения валика.

Онихомикоз, обусловленный плесневыми грибами, как правило, развивается вторично на фоне ониходистрофии различной этиологии, поражение поверхностное. Цвет ногтевой пластины изменяется в зависимости от вида возбудителя, она может быть желтого, зеленого, синего, коричневого, черного цвета.

В зависимости от локализации поражения необходимо различать дистальный, латеральный, дистально-латеральный, проксимальный, тотальный и поверхностный онихомикоз. Причем латеральное поражение может распространяться по краю пластины на 1/3, 2/3, а также до матрикса и глубже. Это крайне важно учитывать при назначении терапии.

Диагностика

Диагноз онихомикоза устанавливается на основании клинических проявлений, обнаружения гриба при микроскопическом исследовании патологического материала и выделения культуры гриба на питательных средах.

Для этого мелкие кусочки ногтей, подногтевые роговые наслоения заливают в центрифужной пробирке 15 – 20% раствором KOH или NaOH, оставляют на сутки при комнатной температуре. Затем пастеровской пипеткой переносят осадок на предметное стекло, покрывают покровным стеклом и просматривают под микроскопом при малом и большом увеличении. В препарате при наличии грибкового поражения обнаруживается мицелий гриба в виде нитей, которые могут быть тонкими и толстыми, ровными, разветвленными, септированными или спорулированными, группы почкующихся спор или мицелий с почкованием при кандидозном поражении.

Вид гриба определяется при посеве на питательную среду Сабуро. Однако опытный лаборант уже при микроскопическом исследовании патологического материала может отличить мицелий дерматофитный от дрожжевого или плесневого.

Дифференциальная диагностика

Онихомикоз следует дифференцировать с изменениями ногтей, которые наблюдаются при псориазе, красном плоском лишае, экземе, а также с ониходистрофиями неясной этиологии. Изменение ногтей при кожных заболеваниях может предшествовать высыпаниям на коже и даже длительное время быть изолированным.

При псориазе часто наблюдается отслаивание ногтей от ложа у дистального края (онихолизис); может быть утолщение пластин за счет подногтевого гиперкератоза, у некоторых больных – наперстковидная истыканность пластин с шелушением в ямках; иногда ногти разрушаются, приобретают желтоватую окраску, но наиболее характерным признаком является уплотнение кожного валика у измененного дистального края пластины, что никогда не наблюдается при ониходистрофии.

При красном плоском лишае часто наблюдается глубокая трещина в центре ногтя, но изменение может быть и в виде продольных гребешков, трещин, с выраженным подногтевым гиперкератозом, у дистального края пластины обламываются. Вследствие расщепления, ломкости иногда наступает частичная или полная потеря ногтя.

При экземе на пальцах кистей или стоп ногти становятся неровными за счет образования поперечных борозд, они размягчаются, отслаиваются у дистального края. Как правило, утолщен ногтевой валик, может отсутствовать эпонихион, как при кандидозном поражении, но воспалительные явления незначительные.

Ониходистрофия или трофические изменения ногтей могут развиваться вследствие непосредственного воздействия различных факторов: контакт со стиральным порошком, чистящими средствами, профессиональными вредностями и др., а также возникать в результате патологии внутренних органов.

При рекомендации больному онихомикозом метода лечения необходимо учитывать тип и форму поражения, распространенность процесса, скорость роста ногтей, общее состояние, безопасность, способ применения, а также материальные затраты.

Местное лечение

Больным с дистальным, латеральным и дистально-латеральным типом, при площади поражения до 50%, если не затронут матрикс, инфицированы не все ногти, можно назначить местную терапию.

Наиболее эффективным препаратом является крем бифоназола для лечения ногтей в сочетании с 1% кремом бифоназола. Лечение проводится в два этапа. На первом этапе удаляются ногтевые пластины с помощью крема, в состав которого входят бифоназол и мочевина. Крем накладывают на пораженные ногти с помощью дозатора и оставляют на сутки под водозащитным пластырем. Перед очередным нанесением крема повязку снимают, делают мыльно-содовую ванночку и удаляют пораженные участки ногтя специальной пилкой. Процедуры повторяют до полного удаления пластины. Безболезненное послойное удаление ногтя происходит в среднем за 2 недели (от 4 до 28 дней). Преимуществом данного метода является то, что уже на первом этапе происходит лечение ногтевого ложа. В дальнейшем рекомендуется втирать 1% крем бифоназола 1 раз в день вечером ежедневно в течение 4 недель и больше в зависимости от степени поражения ногтя, одновременно крем применяют на кожу стоп (кистей). Продолжительность лечения зависит от клинической формы и площади поражения. Переносимость крема бифоназола для лечения ногтей удовлетворительная, поэтому данная методика может быть применена больным, страдающим онихомикозом и экземой стоп (кистей).

Для местной терапии можно рекомендовать 5% лак и 0,25% крем аморолфин или 8% лак циклопирокс в сочетании с 1% кремом или 1% раствором циклопирокс.

При дистальном типе поражения единичных ногтей можно удалить инфицированные части пластины после предварительного размягчения любым кералитическим средством и в дальнейшем использовать антимикотики широкого спектра действия в виде раствора или крема 2 раза в день (нафтифил, эконазол, кетоконазол и др.). Одновременно проводится лечение гладкой кожи. При необходимости следует повторять чистку ногтевого ложа, если остаются роговые наслоения. Лечение продолжают до отрастания здоровых ногтей.

Методы наружной терапии следует назначать и при наличии противопоказаний к применению антимикотиков системного действия.

Пероральные препараты

Больным с множественным поражением ногтей и кожи, с дистально-латеральным типом поражения и вовлечением в процесс матрикса, проксимальным, тотальным типом, а также при отсутствии эффекта от местной терапии показано лечение антимикотиками системного действия.

Следует отметить, что терапевтический эффект может быть достигнут при монотерапии высокоэффективными антимикотиками системного действия, однако, как показывают собственные наблюдения и опыт другиx исследователей, при гиперкератотической форме, тотальном поражении следует удалить пораженные ногти и роговые наслоения в области ложа с помощью кератолитических средств, что позволяет сократить продолжительность лечения и повысить процент излечения.

В настоящее время имеется 5 противогрибковых препаратов для перорального применения (гризеофульвин, кетоконазол, тербинафин, итраконазол, флуконазол), но высокоэффективными являются 3 из них: тербинафин, итраконазол и флуконазол.

Тербинафин – фунгицидный противогрибковый препарат широкого спектра действия из класса аллиламинов, эффективный в отношении дерматофитов, дрожжей и плесеней. Выпускается в таблетках по 250 мг. Суточная доза для взрослых – 250 мг. Для детей суточная доза рассчитывается в зависимости от массы тела ребенка и составляет при массе тела до 20 кг – 62,5 мг/сут, от 20 до 40 кг – 125 мг/сут, более 40 кг – 250 мг/сут. Тербинафин назначают 1 раз в сутки, прием пищи и кислотность желудочного сока не влияют на его всасывание. Продолжительность лечения в среднем составляет при поражении ногтей на пальцах кистей 6 нед, стоп – 12 нед. У пациентов молодого возраста с нормальной скоростью роста ногтей возможно сокращение сроков терапии и наоборот, при плохом росте ногтей терапия тербинафином показана в течение более 3 мес. Тербинафин обладает самой высокой среди системных антимикотиков активностью в отношении дерматофитов, вызывающих большинство (до 94%) случаев дерматомикозов. Фунгицидные концентрации препарата сохраняются в коже и ногтевых пластинах в течение 30 – 36 нед после окончания лечения, т.е. действие препарата в ногте сохраняется еще до 9 месяцев, что существенно повышает процент полного излечения. Побочные явления в виде ощущения дискомфорта в эпигастрии, тошноты, потери вкуса, зуда кожи носят кратковременный характер и не требуют прекращения лечения. В целом тербинафин переносится хорошо.

Тербинафин в отличие от других системных антимикотиков не влияет на систему цитохрома P 450 и поэтому не вступает во взаимодействие с другими лекарственными средствами (антигистаминными, пероральными сахароснижающими препаратами, оральными контрацептивами). Благодаря этому тербинафин может применяться при лечении онихомикоза у пожилых, при наличии сопутствующей патологии и приеме других лекарств, при хронических компенсированных заболеваниях печени и почек. Тербинафин может применяться при лечении онихомикоза у детей (официально разрешен к применению в детской практике).

Благодаря фунгицидному эффекту, короткому курсу лечения и высокому проценту полного излечения (93-96%) тербинафин считается препаратом выбора для лечения онихомикозов.

Итраконазол

Итраконазол – противогрибковый препарат из класса азолов широкого спектра действия. Его назначают больным онихомикозом, обусловленным дерматофитами, дрожжевыми и плесневыми грибами. Итраконазол наиболее эффективен при назначении по методу пульс-терапии, т.е. принимают по 2 капсулы по 100 мг утром и вечером (400 мг/сут) в течение 7 дней, затем после трехнедельного перерыва курс повторяется. При поражении ногтей на пальцах кистей больные получают два курса терапии, на пальцах стоп – 3-4 курса в зависимости от типа, формы, площади поражения, скорости роста ногтей. После прекращения лечения эффективная концентрация препарата в ногтях на кистях сохраняется в течение 3 месяцев, на стопах после 3 курсов – 6-9 мес, после 4 курсов – до 1 года. Переносимость препарата удовлетворительная. Побочные явления в виде дисфункции желудочно-кишечного тракта, головной боли, кожного зуда кратковременны и не требуют перерыва в лечении.

Флуконазол – препарат из класса триазольных противогрибковых средств, в капсулах по 50, 100, 150 и 200 мг, обладает широким спектром действия. При онихомикозе, вызванном дерматофитами, его назначают по 150 мг 1 раз в неделю в течение 3 – 12 мес (3 – 6 мес при поражении ногтей кистей и 6 – 12 мес – стоп). После 4-месячного лечения препарат сохраняется в ногтях до 6 мес. В литературе имеются данные о назначении флуконазола до 450 мг в сутки 1 раз в неделю. По собственным данным, излечение ногтей может быть получено при приеме флуконазола по 150 мг 1 раз в неделю в течение 3 месяцев при дистально-латеральном типе поражения, но в сочетании с чисткой ногтей и ложа; при поражении матрикса, гипертрофической форме продолжительность лечения должна быть увеличена, но она в каждом случае будет индивидуальной в зависимости от возраста больного, скорости роста и числа пораженных ногтей.

Флуконазол наиболее эффективен при онихомикозе, обусловленном дрожжеподобными грибами. При этом заболевании его назначают по 200 мг в день после приема пищи (в первый день доза должна быть удвоена) ежедневно в течение 3 – 4 мес.

Лечение онихомикоза кетоконазолом и гризеофульвином из-за гепатотоксичности проводится в настоящее время реже. При назначении данных препаратов лечение осуществляется под контролем биохимического исследования функции печени до начала лечения и ежемесячно в процессе лечения, а также клинических анализов крови и мочи.

Кетоконазол – противогрибковый препарат из класса азолов, обладает фунгицидным и фунгистатическим действием в отношении дерматофитов и дрожжевых грибов. При онихомикозе его принимают по 200 мг в день во время еды ежедневно (при пониженной кислотности назначают корригирующую терапию) до отрастания здоровых ногтей. Препарат более эффективен при кандидозном онихомикозе.

Гризеофульвин – противогрибковый антибиотик, обладающий фунгистатической активностью в отношении дерматофитов, в таблетках по 0,125 г. При онихомикозе у взрослых его назначают с учетом массы тела: до 50 кг 5 таблеток, от 50 до 60 кг – 6, от 60 до 70 кг – 7, свыше 70 кг – 8 таблеток. При его применении лечение должно быть комплексным, включающим удаление ногтей и патогенетическую терапию.

Антимикотики системного действия не должны назначаться больным онихомикозом с активными заболеваниями печени, почек, беременным, а также в период лактации.

При всех методах терапии онихомикоза обязательно проводится дезинфекция обуви (перчаток) до отрастания здоровых ногтей. В качестве дезинфектантов можно рекомендовать 1% раствор хлоргексидина биглюконата и 25% раствор формалина.

Итраконазол – Орунгал (торговое название)

Тербинафин – Ламизил (торговое название)

(Novartis Pharma Services Inc.)

больным с дистальным, латеральным и дистально-латеральным типом, при площади поражения до 50%, если не затронут матрикс, инфицированы не все ногти.

Пероральные антимикотики показаны

больным с множественным поражением ногтей и кожи, с дистально-латеральным типом поражения и вовлечением в процесс матрикса, проксимальным, тотальным типом, а также при отсутствии эффекта от местной терапии.


Для цитирования: Потекаев Н.Н., Жукова О.В., Цыкин А.А., Сирмайс Н.С. Опыт успешного лечения онихомикозов итраконазолом (Итразол®). РМЖ. Медицинское обозрение. 2014;22(24):1790.

Онихомикоз – широко распространенное среди населения хроническое грибковое поражение ногтей, вызываемое патогенными грибами рода Trichophyton, Epidermophyton, дрожжеподобными грибами рода Candida, плесневыми грибами. Данное заболевание является одним из самых распространенных во всем мире. Так, по различным статистическим данным, частота онихомикоза составляет от 2 до 18,5%, а в старшей возрастной группе после 60 лет – до 50% [1–4], хотя на деле распространение зависит от социальных и климатических условий, профессии, пола, а также растет пропорционально возрасту, поэтому истинная цифра заболеваемости гораздо выше 20% [5, 6].

Существует достаточно много факторов риска для возникновения онихомикозов, таких как плотная и тесная обувь, занятия спортом, повышенная потливость стоп, хроническая внутрисемейная инфекция, сахарный диабет, различные деформации стопы, нарушение кровоснабжения нижних конечностей (ангиопатии, венозная недостаточность, синдром Рейно, лимфостаз) и др. [7]. Основные факторы риска указаны в таблице 1.
Первичное поражение ногтевых пластин грибами наблюдается редко, чаще онихомикозы являются одним из клинических проявлений микозов стоп или кистей.
Всех возбудителей онихомикозов принято делить на 3 основные группы:
1. Дерматомицеты. Было отмечено, что около 20 видов дерматофитов могут вызывать поражение ногтевых пластин, но в настоящее время наиболее частым возбудителем онихомикозов является красный трихофитон (T. rubrum). Так, в России дерматомицеты определяются в среднем в 75% случаев [8], в Канаде – в 87% [9], в Германии – в 65% [10]. Эти грибы обладают выраженной кератофильностью за счет протеолитических ферментов, позволяющих им проникать в кожу и ногти, а также разрушать и усваивать кератин. Поражение начинается обычно со свободного или бокового края ногтя, при этом основной микотический процесс идет в ложе ногтя. Ногтевая пластинка утолщается, имеет желтоватую окраску и зазубренный край, наблюдается подногтевое скопление роговых масс (подногтевой гиперкератоз), ногтевой валик не поражен. На кистях поражение ногтей встречается реже и представлено, как правило, онихолизисом за счет нарушения соединения ложа с пластинкой ногтя из-за утолщения рогового слоя с дистального края. Патологический процесс, постепенно распространяясь к проксимальному краю, захватывает весь ноготь полностью.
2. Дрожжеподобные грибы рода Candida. На долю кандидоза ногтей приходится около 10–15% от всех онихомикозов. Для дрожжевой онихии характерна комбинация ее с паронихией – воспаление околоногтевого валика с выделением из-под него небольшого количества гноя. Отек и утолщение валика приводят к тому, что кутикула ногтя отделяется от его дорсальной поверхности с последующим исчезновением эпонихиона. Сам ноготь при этом теряет блеск, становится желтоватым, неровным, с поперечными бороздами, чаще с проксимальной части или боковых участков. Следует отметить, что при кандидозе ногтей процесс чаще начинается с кистей, хотя в последнее время наблюдается и частое изолированное поражение Candida ногтевых пластин стоп.
3. Плесневые грибы, из которых чаще выявляются Aspergillus spp., Fusarium spp., Scytalidium spp., Acremonium spp., Scopulariopsis brevicaulis [11]. Особенностями поражения ногтей плесневыми грибами являются изменение цвета ногтевой пластины от желтого и зеленого до красного и черного, истончение и тусклость ногтей.
При анализе 231 случая в МНПЦДК ДЗМ при культуральном обследовании наблюдается несколько иная картина, и в последнее время в посевах все чаще стали высеваться дрожжевые и плесневые грибы. Данные наших наблюдений представлены на рисунке 1.

Возможно, эти данные можно связать с модным течением индустрии красоты – наращиванием ногтевых пластин, покрытием ногтей гелями, акрилом или гель-лаком Shellac, но это требует дальнейшего изучения и отслеживания.
Клинически различают три типа поражения ногтевых пластин [3, 12, 13], данная классификация разработана А.М. Ариевичем (1967 г.).
При нормотрофическом типе онихии наблюдается частичное изменение ногтевых пластинок в виде краевого поражения или полос в толще ногтя белого или желтоватого цвета (рис. 2).
При гипертрофическом типе, наблюдаемом чаще на стопах, ногтевая пластинка утолщается, легко крошится со свободного края, ломается, отмечается подногтевой гиперкератоз, могут наблюдаться белые или желтоватые полосы (рис. 3).

Атрофический тип (онихолитический) характеризуется значительным разрушением или истончением ногтевой пластинки, которая лишь частично сохраняется у ногтевого валика, ноготь становится тусклым. Часто наблюдается отхождение ногтевой пластины от ногтевого ложа (рис. 4).

В последнее время в клинической практике чаще применяют классификацию онихомикозов N. Zaias (1972 г.), в которой выделены 4 формы: дистальная (дистально-латеральная) подногтевая, поверхностная (поверхностная белая), проксимальная подногтевая, тотальная дистрофическая.

У детей онихомикоз зачастую представлен изменениями, характерными и для заболеваний ногтей негрибковой природы: так, поверхность ногтей часто шероховатая, подногтевой гиперкератоз встречается редко, форма ногтя зачастую не меняется. Наиболее часто у детей выявляется онихомикоз, вызванный Candida spp. (рис. 5).
Дифференциальный диагноз проводят с теми дерматозами, при которых в процесс могут вовлекаться ногтевые пластинки: псориаз, красный плоский лишай, экзема и др., а также с ониходистрофией, которая, по статистическим данным, встречается в 3–4 раза чаще, чем микоз ногтевых пластин [7].

Диагностика сводится к клиническим проявлениям, микроскопии и выделению культуры гриба на питательных средах (среда Сабуро). В последнее время иногда применяют ПЦР- диагностику, но широкого распространения этот метод не получил в связи со своей чувствительностью только к дерматомицетам.
Существует три основных метода терапии микоза ногтевых пластин.

Первый – местная терапия, заключается в нанесении противогрибковых средств (кремов, растворов, лаков) на поверхность ногтя и околоногтевых валиков. Этот метод исключает воздействие активного вещества на весь организм в целом и взаимодействие с другими препаратами, принимаемыми пациентами, но было отмечено, что наружные средства не всегда достигают возбудителя или дерматофитомы, полостного образования на ногте, тем самым только приостанавливая процесс, но не излечивая его.

Второй метод – системные препараты, которые принимаются пациентами согласно инструкции или указаниям врача несколько месяцев по изученным и рекомендуемым схемам. В данном случае необходимо тщательно следить за пациентами в связи с тем, что препараты могут влиять на другие органы и системы, а также может присутствовать индивидуальная непереносимость того или иного препарата с возможным развитием токсикоаллергической реакции. В то же время, системные препараты способны через кровь достигнуть матрикса ногтя, костномозгового канала пальцев, но в большинстве своем не обладают фунгицидным действием и не способны убрать дерматофитому. Первоначальное мнение о высокой токсичности препаратов для системной терапии микозов в настоящее время сменилось опытом их применения в различных ситуациях, разработкой более четких критериев ограничения терапии для различных фармакологических групп антимикотиков.

При лечении онихомикоза более стойкий терапевтический эффект достигается при применении третьего метода – комбинации удаления ногтей по любой методике (механическим путем или с применением кератолитиков), наружного лечения антимикотическими растворами, лаками, кремами и системными противогрибковыми препаратами (тербинафин, итраконазол, кетоконазол, флуконазол и др.), однако системные препараты необходимо назначать только после биохимического анализа крови.

Врачу на приеме, ориентируясь на возраст, пол пациента, тип онихомикоза, сопутствующие заболевания, а также свой опыт, необходимо подобрать курс терапии. При том, что на фармацевтическом рынке представлен огромный арсенал противогрибковых средств, оригинальные препараты не всегда финансово доступны пациентам, а ряд препаратов может быть противопоказан пожилым больным или отягощенным пациентам, и по этой причине некоторые больные и вовсе готовы отказаться от лечения. Одним из методов уменьшения затрат на лечение является использование дженериков. Для системной терапии онихомикозов чаще всего применяются тербинафин и итраконазол, которые способны накапливаться и сохраняться в ногтях, высокоэффективны и, как правило, хорошо переносятся большинством пациентов.

Ранее было установлено, что итраконазол приводит к гибели гриба посредством своего активного действия на синтез эргостерола, фосфолипидов и триглицеридов клеточной стенки грибов, что ведет к нарушению функции мембран, накоплению в грибковой клетке 14-метилированных стеринов и токсичных эндопероксидов, набуханию клеток и разрушению клеточных органелл. Поэтому препараты итраконазола заняли свою нишу среди наиболее часто рекомендуемых препаратов для лечения онихомикоза, делая максимально возможным излечение грибковой инфекции более чем у 95% пациентов.

Материалы и методы
Под наблюдением находились 48 пациентов с онихомикозом стоп и кистей со множественным поражением ногтей от 5 до 14, в возрасте 35–52 лет, из них было 23 женщины и 25 мужчин (рис. 6).
Давность заболевания составляла от 7 мес. до 23 лет. У 29 пациентов наблюдался гипертрофический тип онихии, у 10 – нормотрофический, у 9 – онихолитический тип (табл. 2).
Полученные данные говорят о том, что в нашей выборке больше мужчин, чем женщин, а это указывает на популяризацию здорового образа жизни и то, что мужчины стали более бережно и тщательно следить за собой во всех аспектах, включая здоровье. Следует отметить, что, несмотря на то, что обращаемость мужчин на прием повысилась, женщины во всех возрастах приходят с меньшими поражениями и меньшим количеством пораженных ногтей. И если мужчины чаще связывают поражение ногтей со спортом, травмами и узкой обувью, то женщины все чаще стали отмечать появление изменений ногтей после посещения салонов красоты с покрытием ногтей разными гелями и лаками.

Часть пациентов (5 человек) ранее проходили лечение по поводу онихомикоза наружными и системными препаратами с хорошим эффектом, остальные обратились первично, терапии у врачей не получали, но самостоятельно большинство из них (34 человека) применяли различные средства наружной терапии без видимого улучшения (табл. 3).

В нашей выборке у всех пациентов диагноз был подтвержден как микроскопически, так и культурально. При этом материал для микроскопии и посева брался из глубоких слоев ногтя – там, где находится зона активного микотического процесса, после специальной подготовки с помощью распаривающих ванночек и герметизации тканевым пластырем за несколько дней до исследования.
Для объективности мы рассматривали три равные группы, согласно выделенным при посеве грибам – дерматомицетам, Candida spp. и плесневым грибам (табл. 4).
Перед началом терапии всем пациентам проводили комплексное обследование, которое включало общий и биохимический анализ крови, общий анализ мочи, кровь на сахар.
Параметры исключения пациентов:
– период беременности и лактации;
– возраст до 18 и старше 55 лет;
– пациенты с хроническими заболеваниями печени и почек, с серьезными соматическими заболеваниями, включая онкологию;
– пациенты, которые получали системную терапию различными антимикотиками менее полугода назад;
– изменения крови и мочи с существенными отклонениями от нормы, требующие дообследования;
– пациенты, не желающие проходить терапию препаратами, назначаемыми внутрь.
Всем пациентам вне зависимости от группы при гиперкератотическом типе онихомикоза проводили чистку аппаратным методом (скалеры, фрезы) с оставлением вентральной ногтевой пластинки либо кератолитиками (бифоназол). При других типах онихии чистка ногтевых пластин не проводилась.

Итразол® (итраконазол) назначался по схеме пульс-терапии по 2 капсулы 100 мг 2 р./сут 7 дней с последующим трехнедельным перерывом, 3–4 пульса в зависимости от степени поражения ногтевых пластин. Наружно во всех группах назначался раствор бифоназол 2 р./сут на протяжении всего лечения. Дезинфекция обуви проводилась 1 раз в неделю противогрибковым аппаратом для обработки обуви Timson.
На каждом приеме осуществлялась оценка субъективного состояния пациентов и переносимости препарата с фиксацией нежелательных явлений. С целью контроля терапии на повторных приемах проводилось измерение протяженности нарастания здоровой части ногтя с фиксацией в амбулаторных картах.

Таким образом, препарат Итразол® может быть рекомендован для широкого практического применения в связи с его высокой эффективностью, безопасностью, хорошей переносимостью и доступной стоимостью по сравнению с аналогами и оригинальным препаратом.












Ключевые слова: онихомикоз, микофлюкан (флуконазол), экзифин (тербинафин).

Clinical evaluation of efficacy of combination of fluconazole and terbinafine in the treatment of onychomycosis

E. I. Kasihina, E. V. Mokina The study involved 132 patients with onychomycosis aged 25—40. The examined patients received the following complex therapy: antifungal drug Micoflucan (fluconazole) in tablets аnd Ekzifin (terbinafine) in tablets and externally. The clinical efficacy of complex therapy six months thereafter was 92,2 %. Authors state that correctly administered compl ex treatment of onychomycosis is safe and does not cause serious secondary effects.

Key words: onychomycosis, micoflucan (fluconazole), Ekzifin (terbinafine).

В этой связи может быть интересно использование флуконазола, отличающегося высокой всасывательной способностью в верхних отделах кишечника, биодоступностью (94 %), фунгистатическим и фунгицидным действием [5]. При пероральном приеме в тканях организма создаются высокие концентрации флуконазола. В коже препарат обнаруживается через 3 часа, а в ногтях — на 2-й неделе лечения. Гидрофильность флуконазола, находящегося в свободной форме, позволяет препарату свободно проникать в ногтевую пластинку через ложе ногтя, уменьшая, как все азолы, воспалительный процесс. В то же время при тотальной и проксимальной формах онихомикоза актуально назначение тербинафина, который медленно проникает в ногтевую пластинку, преимущественно через матрикс, и на дистальных краях ногтей обнаруживается через 8 недель.

Цель работы

Методика исследования

Перед назначением лечения всем пациентам было проведено клинико-анамнестическое исследование и комплексное лабораторное обследование (микроскопия, полимеразная цепная реакция, посев). При культуральном исследовании определяли видовую принадлежность дерматофитных и недерматофитных грибов. В качестве методов мониторинга и контроля безопасности лечения всем пациентам проводился биохимический анализ крови — 2-кратно в динамике исследования, а также микроскопическое исследование через 3, 4, 5 и 6 месяцев от начала лечения.

Для выбора правильного подхода к лечению микотического поражения ногтей врачу приходится брать в расчет сразу несколько факторов. Выбор вида терапии определяется клинической формой заболевания, скоростью роста ногтевой пластины, распространенностью поражения. Важно учитывать выраженность подногтевого гиперкератоза и наличие дерматофитом — полостных образований, затрудняющих распределение системных и местных антимикотиков в ногте [1, 3]. Для определения схемы и продолжительности системной терапии нами был использован клинический индекс оценки тяжести онихомикоза стоп (КИОТОС) как универсальная система принятия терапевтических решений при онихомикозе. Значение индекса более 10 требует применения системной терапии, а при значениях КИОТОС от 16 и выше необходимо увеличение длительности приема антимикотиков или назначение комбинированных схем [3].

Статистическую обработку результатов проводили с помощью программы обработки электронных таблиц Microsoft Excel с использованием общепринятых статистических методов вычисления. Оценка достоверности результатов исследования, а также наличие связи между признаками определялись по критерию соответствия К. Пирсона ?2.

Результаты исследования и их обсуждение

Учитывая, что поражение ногтей является вторичным после инфицирования кожи, окружающей ноготь, мы проанализировали эпидемиологические факторы риска заболевания. Около трети пациентов с онихомикозом (32; 28,8 %) указывали на наличие другого больного в семье (?2 = 6,251, p Анализ сопутствующей патологии выявил наличие варикозного расширения вен нижних конечностей — у 7 (5,3 %), гипотиреоза — у 4 (3,0 %), грыжи поясничного отдела позвоночника — у 6 (4,5 %) пациентов. Указывали на наличие хронического гастрита или гастродуоденита 13 (9,8 %) больных. Пищевую аллергию в анамнезе, непереносимость антибактериальных препаратов отметили 5 (3,8 %) человек. Атопический дерматит был у 2 (1,5 %) обследованных.

Среди идентифицированных микологической лабораторией видов грибков лидирующее положение занимал T. rubrum, обнаруженный у 120 (90,9 %) пациентов, вызывающий наиболее распространенную дистальную форму онихомикоза. Как моноинфекция T. mentagrophytes var. interdigitale обнаруживался в 5 (3,8 %) случаях. Сочетание T. rubrum и T. mentagrophytes var. interdigitale было выявлено у 6 (4,5 %) больных. Сочетание T. rubrum и плесневых грибков Aspergillus spp. — у 1 (0,8 %) пациент. Полученные результаты свидетельствуют о полиэтиологичности онихомикозов, что необходимо учитывать практическому врачу. Изменение этиологической структуры заболевания отражается на трактовке клинических проявлений онихомикоза. Повсеместное распространение недерматофитных инфекций со схожими с дерматофитиями клиническими проявлениями не позволяет на современном этапе соотносить какие-либо клинические формы заболевания с определенной этиологией [6, 7]. Хотя в отечественной литературе исследователями до недавнего времени преимущественно описывались разные клинические формы и симптомы онихомикоза отдельно для каждой группы инфекций, вызываемых каким-то одним или несколькими возбудителями (руброфития ногтей, эпидермофития ногтей и т. д.).

При оценке клинической картины мы использовали классификацию онихомикозов Zaias N., выделившего поверхностную, дистально-латеральную подногтевую и проксимальную подногтевую формы [8]. Эти формы отражают особенности патогенеза заболевания, определяют прогноз и влияют на подход к терапии. Наиболее характерные проявления дистальной формы — это онихолизис, то есть видимая утрата прозрачности ногтевой пластинки из-за ее нарушенной связи с ложем, и подногтевой гиперкератоз — реактивное утолщение ногтевого ложа.

У всех больных был вовлечен в процесс ноготь I пальца с приблизительно равной частотой поражения на правой и левой стопе. Ногтевые пластины V пальцев были изменены у 92 (69,7 %) пациентов, поражения ногтей других пальцев встречались в 63 (47,7 %) случаев. Поражение ногтевых пластин кистей было у 7 (5,3 %) пациентов со стажем заболевания более 10 лет и только на правой руке. Дистальную форму онихомикоза мы наблюдали в 117 (88,6 %) случаях, причем у 27 (20,5 %) пациентов был процесс, охватывающий 1/3 длины ногтя; у 90 (68,1, %) — более 2/3 ногтя или тотальный. Преобладание умеренного гиперкератоза у 32 (24,2 %) больных или выраженного у 81 (55,8 %) расценивалось нами как тяжелое течение онихомикоза согласно индексу КИОТОС, среднее значение которого составляло от 12 до 16. Поражение кожи стоп носило преимущественно сквамозно-гиперкератотический характер и встречалось у 67(50,8 %) больных.

На контрольный осмотр через 3 месяца после окончания системной терапии (6-8 месяцев от начала лечения) явились 127 (96,2 %) пациентов. Полная нормализация внешнего вида ногтей произошла у 117 (92,2 %) человек. Незначительные проявления дистального гиперкератоза сохранялись у 10 (7,8 %) больных, им рекомендовано продолжение наружной терапии до полного регресса клинических проявлений. Данные контрольной микроскопии были отрицательными у всех обследованных пациентов. Проведенный нами анализ данных биохимических показателей (аланинамикотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, холестерина, билирубина, щелочной фосфатазы, креатинина крови) после окончания системной терапии не выявил существенных изменений по сравнению с данными, полученными до начала лечения. Возможно, это связано с возрастом обследуемых (от 25 до 40 лет) и низким процентом сопутствующей соматической патологии.

Заключение

  1. Сочетанное применение микофлюкана и экзифина (в качестве системного и местного средства) для лечения онихомикозов показало высокую этиологическую и клиническую эффективность (92,2 %).
  2. Комплексный подход к лечению онихомикозов микофлюкана и экзифина значительно сократил сроки лечения пациентов.
  3. Параллельное применение микофлюкана и экзифина отличалось хорошей переносимостью (98,5 %) и минимумом побочных эффектов.

Данная схема может быть рекомендована для применения в амбулаторной практике у пациентов с онихомикозами дерматофитной этиологии, которым уже ранее проводилась противогрибковая терапия, так и пациентам с длительным стажем болезни при наличии тотальной и проксимальной формы онихомикоза.

Очевидно, что поиск путей для решения такой проблемы, как неэффективное лечение онихомикоза не может ограничиваться только удлинением курса терапии. Разработка схем адекватных комбинаций системных антимикотиков поможет решению вопроса о все чаще возникающей резистентности грибков к проводимой фармакотерапии.

Литература

  1. Потекаев Н. Н., Пархоменко Ю. Г., Потекаев Н. С. и др. // Вестн. дерматол. венерол. — 2000. — № 6. — С. 4—6.
  2. Рукавишникова В. М. Микозы стоп. Изд. 2. — М: ЭликсКом, 2003. — 332 с.
  3. Сергеев А. Ю. Грибковые заболевания ногтей. — М: Медицина для всех — Национальная академия микологии, 2001. — 160 с.
  4. Сергеев А. Ю., Иванов О. Л., Сергеев Ю. В. и др. //. Российский журнал кожных и венерических болезней. — 2002. — № 5. — С. 42—46
  5. Сергеев А. Ю., Сергеев Ю. В. // Consilium medicum. — 2003. — Vol. 5(3). — Р. 128—136
  6. Сергеев Ю. В., Шпигель Б. И., Сергеев А. Ю. Фармакотерапия микозов. — М.: Медицина для всех, 2003. — 200 с.
  7. Baron R., Rodney P. R., Dawber, et al. The Text Atlas of Nail Disorders. Techniquues in Investigation and Diagnosis. Third edition. — London, 2003. — Р. 343.
  8. Zaias N. // Archiv of Dermatology. — 1972. — № 105 (2). — Р. 263—274.

Контактная информация

Касихина Елена Игоревна — кандидат медицинских наук, доцент кафедры дерматовенерологии, микологии и косметологии терапевтического факультета ГОУ ДПО РМАПО Росздрава

Читайте также: