Лечение хронического гепатита в у онкологических больных
Обновлено: 25.04.2024
Гептрал в лечении гепатитов В и С у гематологических больных - эффективность
Другим аспектом лечения пациентов гепатитами В и С на фоне онкологического гематологического заболевания является обеспечение состояния печени, позволяющего проводить полноценную ПХТ в полном объеме.
Опасность развития острой печеночной недостаточности ведет к тому, что при повышении активности трансаминаз в 5 раз и более приходится прерывать ПХТ, что ведет к снижению эффективности лечения онкологического гематологического заболевания и повышению риска его рецидивов. Приводятся сведения о 51 больном ОЛЛ и НХЛ: у 11 больных развился гепатит В, у 4 — гепатит С.
Несмотря на то что гепатиты протекали преимущественно в безжелтушной форме, почти всем больным потребовалось прервать полихимиотерапию на различные сроки.
Актуальным является поиск препаратов гепатопротекторного действия, под защитой которых можно было бы проводить полихимиотерапию в полном объеме. Одним из таких препаратов является препарат гептрал.
Гептрал (синонимы: адеметионин, адомет) представляет собой S-аденозил-L-метионин — физиологическое соединение, встречающееся во всех живых организмах и эндогенно синтезируемое из метионина и аденозина.
Это соединение участвует в межуточном обмене, играя центральную роль в трансметилировании (биосинтез фосфолипидов, регулирующих состояние клеточной мембраны), транссульфурировании (синтез глютатиона, сульфатов, таурина, играющих ключевую роль в осуществлении антитоксической функции печени и антиоксидантной защите) и аминопропилировании (образование путресцина, спермина и др., имеющих важное значение в формировании структуры рибосом и стимулирующих регенерацию гепатоцитов).
Кроме того, гептрал стимулирует образование нейромедиаторов, обладает антифиброзной активностью и оказывает множество других биологических воздействий на ткани организма.
Результатом всех этих многообразных влияний препарата являются клинические эффекты, предопределившие его использование в различных областях медицины, в первую очередь в психиатрии и гепатологии (предотвращание и лечение внутрипеченочного холестаза, защита печени от гепатотоксичных агентов любой природы: алкоголя и наркотических средств, медикаментов, биологических и промышленных ядов, инфекционных агентов). Во всех случаях повреждение печени приводит к недостатку эндогенного адеметионина, и введение его извне помогает предотвратить накопление токсичных метаболитов.
Опыт работы нашей клиники показывает, что при использовании гептрала на фоне интенсивной ПХТ достоверно снижается активность АЛТ как у неинфицированных пациентов, так и у инфицированных вирусами гепатитов В и С. Защитное действие гептрала позволяет сократить количество вынужденных изменений протоколов ПХТ, связанных с поражением печени, с 88,6 до 29,7 %, а также уменьшить длительность перерывов.
Применение гептрала улучшает также субъективную переносимость ПХТ: антидепрессивное действие (уменьшение подавленности и негативизма, повышение настроения и интереса к окружающему), антидиспепсический эффект (уменьшение тошноты, изжоги, повышение аппетита). Переносимость самого препарата хорошая. В 7,6 % случаев возможно появление возбудимости и раздражительности (чаще у детей).
Рекомендации по применению гептрала как элемента сервисной терапии сводятся к следующему.
1. В комплекс лечения пациентов с онкологическими гематологическими заболеваниями, получающих ПХТ, рекомендуется включать гептрал.
2. Показанием к назначению препарата является возникновение желтухи и(или) повышение активности трансаминаз в 5 раз и более, обусловленное вирусным или токсическим поражением печени.
3. Превентивное назначение гептрала показано:
— больным, исходно инфицированным вирусами гепатитов В и С;
— больным, в анамнезе которых имеются сведения о значительных реакциях печени на предшествующую терапию;
— больным, которым предстоит высокодозная ПХТ, предшествующая ТКМ (кондиционирование).
4. Лечение гептралом проводят в два курса:
— первый курс — внутривенное капельное введение ежедневно в течение 14 дней;
— второй курс — прием капсул в течение 16—30 дней.
5. Дозы гептрала составляют 20—25 мг/кг в сутки.
6. При необходимости возможно продление или повторение курса.
7. Противопоказаний к применению гептрала не установлено.
8. В качестве побочного эффекта (у детей) возможно появление или усиление эмоциональной возбудимости, раздражительности (рекомендуется снижение дозы гептрала).
В качестве гепатопротектора, потенцирующего противовирусный эффект ИФН и оказывающего многостороннее благоприятное патогенетическое действие при хронических гепатитах, особенно гепатите С, рекомендуется длительное применение препаратов урсодезоксихолевой кислоты (УДХК; урсосан и др.). В репликативной фазе УДХК может быть назначена как фоновая терапия наряду с ИФН.
Ее назначение не только повышает эффективность последнего, но и смягчает его побочное действие на желудочно-кишечный тракт (снижение аппетита, похудение и др.) в 2—3 раза. Доза урсосана составляет 10—15 мг/кг в сутки; препарат принимают курсами по 3—6 мес, при необходимости 12—18 мес.
В нерепликативной фазе УДХК показана в виде поддерживающей монотерапии в тех же дозах.
Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021
Лечение гепатитов В и С у гематологических больных - схемы ИФН-терапии
Лечение пациентов с онкологическими гематологическими заболеваниями, больных гепатитами В и С, представляет задачу повышенной сложности. Необходимость учета фазы лечения основного заболевания осложняет ситуацию.
Реализация основного современного принципа этиотропной противовирусной терапии хронических гепатитов В и С (снижение вирусной нагрузки вплоть до элиминации возбудителя или как минимум прекращение его активной репликации) становится возможной лишь в период поддерживающей ПХТ или по ее окончании.
Основу современного лечения хронических гепатитов В и С составляет парентеральное применение препаратов интерферона (роферон А и др.). Адаптация терапии интерферонами (ИФН) к лечению вирусных гепатитов на фоне онкологических гематологических заболеваний, разработка показаний, коррекция доз, схем, времени начала и длительности введения ИФН представляют собой важнейшую, но еще нерешенную задачу.
Общепринятые показания к назначению препаратов ИФН пациентам без онкологических гематологических заболеваний:
• обнаружение маркеров вирусной репликации с помощью ПЦР (ДНК ВГВ и РНК ВГС);
• повышение активности АЛТ в 1,5—2 раза и более;
• наличие некровоспалительных изменений и фиброза в пунктате печени.
Противопоказания к ИФН-терапии
Абсолютные:
• психозы, эписиндром (в том числе и в анамнезе);
• выраженная нейтро- и тромбоцитопения (менее 2 • 10 9 /л и 100 • 10 9 /л соответственно);
• декомпенсированный цирроз печени.
Относительные:
• возраст до 2 лет;
• декомпенсированный диабет;
• аутоиммунные заболевания.
К сожалению, у пациентов с онкологическими гематологическими заболеваниями набор предикторов априорно, как правило, неблагоприятен. Уже отмечались преобладание невысокой или нормальной активности АЛТ, высокая вирусная нагрузка, заведомое присутствие иммуносупрессии и нередко позднее распознавание гепатита в связи с бессимптомным течением.
Стандартные режимы ИФН-терапии у пациентов без онкологических гематологических заболеваний:
- хронический гепатит В: подкожное или внутримышечное введение по 5 000 000 МЕ/м 2 3 раза в неделю в течение 6 мес;
- хронический гепатит С: по 3 000 000 МЕ/м 2 3 раза в неделю в течение 12 мес.
Согласно нашему опыту, у этого контингента требуется определенная коррекция ИФН-терапии хронических гепатитов В и С: некоторое расширение показаний и интенсификация режимов лечения (последняя возможна только по окончании ПХТ).
1. Нормальные показатели АЛТ при высокой вирусной нагрузке не исключают необходимости ИФН-терапии, так как могут не отражать истинной активности процесса, а быть проявлением ареактивности.
2. Интенсификация режимов ИФН-терапии различными путями:
— увеличение дозы за счет ежедневного введения препарата в течение первых 4—6 нед и даже месяцев лечения;
— удлинение курса терапии (до 12 мес при хроническом гепатите В);
— комбинация двух противовирусных препаратов уже при назначении первичного курса лечения;
— обязательное применение патогенетической гепатозащитной терапии.
Два последних метода коррекции терапии рассматриваются далее.
Необходимость интенсификации ИФН-терапии требует, особенно у детей, максимально щадящего подхода к способу введения препарата. Этому в настоящее время наиболее полно отвечает новая форма — роферонпен (так называемая ручка), так как минимальный инъекционный объем и размер иглы значительно снижают болевые ощущения и наименее травматичны.
Кроме того, интенсификация режимов лечения и особенности контингента больных требуют от врача особенно пристального внимания к побочным эффектам ИФН-терапии.
Побочные реакции лечения ИФН качественно не отличаются от приводимых в литературе у пациентов без онкологических гематологических заболеваний. К побочным эффектам относятся следующие:
— гриппоподобный синдром (повышение температуры тела до 38—40 °С, озноб, головная боль, миалгии и др.), встречающийся почти у 100 % детей и 60—80 % взрослых после первых 3—5 инъекций, затем постепенно затухающий;
— нарушение функций ЦНС (слабость, утомляемость, лабильность настроения) у 15—45 % больных. У 10—25 % взрослых пациентов возникает депрессия, у детей, напротив, отмечаются повышенная возбудимость, раздражительность, двигательные нарушения вплоть до судорог;
— нарушения фунций органов желудочно-кишечного тракта (снижение аппетита, анорексия, снижение массы тела у 10—30 % больных), менее выраженные у взрослых и более значительные у детей раннего возраста;
— нарушения функций сердечно-сосудистой системы (гипо- и гипертония, аритмия) возможны, но редки;
— алопеция (у 15—25 % пациентов).
Интенсивность побочных реакций различна, чаще умеренная; тяжелые реакции сравнительно редки и обратимы.
Особый интерес представляют изменения в составе крови у больных онкологическими гематологическими заболеваниями на фоне лечения препаратами ИФН. У взрослых пациентов без онкологического гематологического заболевания нейтропения менее 3•109/л и тромбоцитопения менее 100•109/л встречаются с частотой от 4 до 7 %.
Они наблюдали нейтропению менее 1 • 10 9 /л у 7,4 % детей и также пришли к выводу, что побочные реакции при ИФН-терапии часты, но не слишком тяжелы и обратимы.
Весьма важно, что и частота, и выраженность побочных эффектов зависят от возраста пациентов и дозы ИФН. Изменения состава крови и похудание встречались тем чаще и были тем значительнее, чем моложе ребенок. Цитопения наблюдалась у всех детей до 3—5 лет, причем у абсолютного большинства касалась двух ростков (нейтрофильных лейкоцитов и тромбоцитов). Похудание также было более выраженным у детей до 5 лет.
При дозе 3 000 000 ME изменения состава крови и похудание были умеренными или отсутствовали, а при дозах 5 000 000— 6 000 000 ME эти явления отмечали почти у всех больных и были значительны.
Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021
Течение гепатитов В и С у гематологических больных - критерии оценки
Ряд отечественных авторов также отметили высокую частоту хронизации вирусных гепатитов у пациентов с онкологическими заболеваниями. В то же время S. Dibenedetto и соавт. приводят данные о хроническом течении гепатита С только у 17,2 % детей ОЛЛ и у 25 % пациентов с другими онкозаболеваниями. В работе U. Dutta представлены данные о 51 больном, причем ни у одного не произошло элиминации вируса.
В. Sevinir и соавт. обратили внимание на растущую роль инфицированности вирусами гепатитов В и С в развитии хронического гепатита у пациентов с онкологическими гематологическими заболеваниями и определили сроки его формирования: 13 мес при гепатите В и 5 мес при гепатите С.
Очень важно течение самого онкологического гематологического заболевания в условиях наслоения вирусного гепатита. В ряде случаев присоединение гепатитов В и С заставляет прервать терапию основного заболевания (угроза печеночной недостаточности). Следствием вынужденных перерывов и нарушений протокола лечения является более высокая частота рецидивов (56,5 % против 40,4 %).
S. Dibenedetto и соавт. сообщили о достоверно большем числе вынужденных перерывов поддерживающей терапии в группе инфицированных вирусом гепатита С детей с ОЛЛ по сравнению с неинфицированными.
Фоном, на котором происходит развитие гепатитов В и С у пациентов с онкологическими гематологическими заболеваниями, является широкий спектр поражений печени иного происхождения. Печень пациентов с онкологическими гематологическими заболеваниями подвержена воздействию многих патогенных факторов. В первую очередь следует отметить поражение печени в рамках различных онкологических заболеваний. Наиболее часто при этом выявляется диффузная или фокальная инфильтрация печени опухолевыми клетками, затрагивающая портальные тракты и синусоиды.
Часто гепатотоксическое воздействие оказывают противоопухолевые препараты и антибиотики. Спектр наблюдаемых при этом клинико-морфологических вариантов патологии печени очень широк. В частности, при исследовании метотрексата наряду с поражением печени по типу острого гепатита может развиться печеночный фиброз различной степени выраженности. Для проявлений токсичности 6-меркаптопурина характерны некроз и ожирение гепатоцитов, формирование фиброза портальных трактов, холестатические поражения. Токсические гепатиты с нарушением функции печени могут вызывать также циклофосфан, L-аспарагиназа, декарбазин, идарубицин.
Биохимический анализ крови в норме
Известны случаи развития тяжелых гепатотоксических реакций после однократного введения дактиномицина. В литературе встречаются описания острого гепатита, ассоциированного с приемом антибактериальных препаратов (эритромицин, сульфаниламиды, тетрациклин), используемых среди прочих при лечении онкологических больных. Большие дозы тетрациклина приводят к поражению печени, сходному с острой жировой дистрофией. Использование ципрофлоксацина может обусловить возникновение тяжелого гепатонекроза. Некоторые препараты: эритромицин, амоксициллин/клавуланат, тетрациклин, циклоспорин — вызывают холестатические поражения печени.
Гепатотоксичны также противогрибковые агенты, в частности флуконазол, итраконазол, кетоконазол.
Развитие гепатонекроза возможно при лечении таким широко используемым препаратом, как парацетамол. Сочетание различных препаратов может приводить к потенцированию их гепатотоксичности. Так, воздействие на печень 6-меркаптопурина усиливается при параллельном применении его с доксорубицином. Длительное лечение цитостатическими препаратами может приводить к портальной гипертензии вследствие выраженного фиброза.
Особой формой поражения печени у больных с онкологическими гематологическими заболеваниями является веноокклюзионная болезнь печени, которая встречается главным образом в отделениях ТКМ у пациентов, которым проводят высокодозную ПХТ. Веноокклюзионная болезнь характеризуется гипербилирубинемией, быстрым увеличением и болезненностью печени и задержкой жидкости с развитием асцита.
Морфологически выявляются фиброзная облитерация терминальных печеночных венул, расширение или фиброз центролобулярных синусоидов, некроз гепатоцитов зоны 3, отложение фибрина и фактора VIII в стенках терминальных венул. Данные о распространенности веноокклюзионной болезни очень разноречивы — от 1,2 до 53 %. Ряд авторов утверждают, что риск развития веноокклюзионной болезни возрастает при повышении уровня трансами-наз перед проведением так называемого кондиционирования, которое заключается во введении больному химиопрепаратов в очень высоких дозах и последующей ТКМ.
Веноокклюзионная болезнь чаще развивается у больных, инфицированных вирусом гепатита С, а также у пациентов, длительно получавших антибиотики шикого спектра действия, противогрибковые и противовирусные препараты (амфотерицин В, ацикловир и ванкомицин). В основе патогенеза веноокклюзионной болезни, вероятно, лежат многие факторы: повреждение эндотелия, приводящее к активации факторов свертывания и усилению агрегации тромбоцитов, повышение содержания цитокинов, высокие дозы бусуль-фана, а также снижение содержания глутатиона в гепатоцитах.
У больных с онкологическими гематологическими заболеваниями (ОГЗ) может наблюдаться пострадиационное поражение печени, для которого в острый период характерно повышение уровня щелочной фосфатазы и печеночных трансаминаз, редко — желтуха и асцит. Параллельное применение доксорубицина, дактиномицина и винкристина потенцирует лучевое поражение печени. Одно из отдаленных последствий облучения — фиброз печени.
Редкой патологией печени, которая может развиться в связи с химиотерапией по поводу онкологических заболеваний, является нодулярная регенеративная гиперплазия.
В связи с широким применением цитостатической и гормональной терапии по поводу онкологического гематологического заболевания (ОГЗ), оказывающей выраженное иммуносупрессивное действие, пациенты этой категории крайне подвержены инфекционным заболеваниям. Следовательно, гепатиты у этих больных также могут быть обусловлены широким спектром инфекционных агентов: неспецифическими поражениями в рамках генерализованных инфекций, абсцессами печени, грибковыми заболеваниями (кандидоз, аспергиллез, криптококкоз) и вирусными гепатитами, в том числе обусловленными цитомегаловирусами, вирусами простого и опоясывающего герпеса, аденовирусами.
От гепатитов В и С, развивающихся на подобном фоне, уже априорно можно ожидать необычного течения и своеобразия клинико-лабораторных проявлений, имеющих большое значение для распознавания и лечения этих заболеваний.
Соотношение маркеров репликации гепатитов В и С и активности АЛТ при моно- и микст-инфекции (в процентах к числу обследованных)
| Маркер в ПЦР | Активность АЛТ - нормальная | Активность АЛТ - незначительное повышение (в 1,5—2 раза) |
| РНК ВГС+ | 5,8 | 94,2 |
| ДНК ВГВ+ | 25,0 | 75,0 |
| РНК+, ДНК+ | 58,3 | 41,7 |
По нашим данным, наличие и тяжесть клинических проявлений гепатитов В и С у пациентов с онкологическими гематологическими заболеваниями находятся в прямой зависимости от способа выявления инфицированных. При активном скрининговом обследовании абсолютно приобладают безжелтушная и инаппарантная формы гепатита В (до 100 %). Без активного обследования у этого контингента больных обнаруживаются лишь манифестные формы гепатитов, тяжесть которых превосходит таковую при гепатите В у детей без онкологического гематологического заболевания.
Так, из 29 детей с онкологическими гематологическими заболеваниями при манифестных формах гепатитов В и С у 7 больных наблюдались формы средней тяжести, у 10 — тяжелые и у 2 — злокачественные формы с явлениями острой печеночной энцефалопатии (ОПЭ). У большинства пациентов с онкологическими гематологическими заболеваниями вирусный гепатит приобретает хроническое течение. Об этом в определенной степени свидетельствует тот факт, что из 18 HBsAg-позитивных пациентов, выявленных до начала исследования, у 15 персистенция HBsAg сохранялась более 6 мес.
К особенностям, затрудняющим диагностику вирусных гепатитов на фоне онкологического гематологического заболевания, относится отсутствие корреляции между вирусной репликацией и активностью печеночных ферментов у большинства пациентов независимо от наличия ПХТ. Так, в образцах с нормальной активностью АЛТ от детей в период ПХТ частота обнаружения ДНК составила 44,4 %, а в образцах от детей, которым лечение было отменено, — 42,9 %.
Высокая активность АЛТ обнаружена лишь у 2 % детей с онкологическим гематологическим заболеванием при наличии в крови ДНК вируса гепатита В, средняя — также у 2 %, незначительное повышение — у 32 % детей. У остальных 64 % уровень АЛТ оставался нормальным несмотря на присутствие в крови маркера активной вирусной репликации. В отсутствие онкологического гематологического заболевания наличие ДНК вируса гепатита В в 96,9 % случаев сопровождалось высокой активностью АЛТ.
При гепатите С соотношения аналогичны. У абсолютного большинства активно выявленных при скрининговом обследовании больных гепатит С протекает в безжелтушной и инаппарантной формах. У пациентов, поступающих в гепатитные отделения с манифестными формами, наблюдается широкий спектр клинических форм — от легких типичных до тяжелых холестатических.
Как и при гепатите В, активность трансаминаз у пациентов с гепатитом С и онкологического гематологического заболевания на фоне вирусной репликации повышается незначительно или остается нормальной, в то время как гепатит С без сопутствующего онкологического гематологического заболевания чаще протекает со значительным увеличением активности АЛТ.
Подавление цитолиза максимально выражено при одновременной репликации вирусов гепатитов В и С. Уровень АЛТ не повышается более чем у половины детей с активной микст-инфекцией.
Практический вывод таков: активность АЛТ не может быть использована в качестве привычного и надежного критерия диагностики и контроля за течением гепатитов В и С у пациентов с онкологическими гематологическими заболеваниями.
Оценка собственно клинических (объективных и субъективных) проявлений гепатитов В и С у больных с онкологическими гематологическими заболеваниями также очень сложна, особенно на фоне ПХТ. Слабость, вялость, тошнота, рвота, анорексия и т. д. встречаются почти постоянно как побочные эффекты массивной ПХТ, поэтому они не могут служить признаками гепатитов В и С так же, как увеличение печени и желтуха, которые могут иметь медикаментозное происхождение, быть следствием веноокклюзионной болезни и т. д.
Таким образом, диапазон форм тяжести гепатитов В, С и микст-гепатитов у больных с онкологическими гематологическими заболеваниями достаточно широк. При активном целенаправленном выявлении абсолютно преобладают безжелтушные, субклинические и инаппарантные формы. Немногочисленные манифестные заболевания протекают преимущественно в тяжелой (35 %) и злокачественной (10 %) формах. При вирусных гепатитах у детей с онкологическими гематологическими заболеваниями корреляция между репликацией вируса и активностью печеночных ферментов в большинстве случаев отсутствует, что наряду с невыраженностью клинических признаков существенно затрудняет выявление инфицированных. Главным методом остается генная диагностика с использованием ПЦР.
Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021
Гепатит В: носительство или болезнь, приводящая к циррозу и раку ?
Скрытая болезнь
Хроническая инфекция может протекать в виде двух основных форм:
Различить эти две формы на основании самочувствия больного, только клинических признаков болезни (которые, как и при неактивном носительстве, могут полностью отсутствовать у больного хроническим гепатитом В) невозможно.
Что делать, если у Вас выявлен HBsAg ?
К сожалению, гепатологи часто сталкиваются с недооценкой со стороны пациента, а также врачей других специальностей, серьезности выявляемого на протяжении многих лет HBsAg.
Пациент, у которого впервые выявлен HBsAg, обязательно должен пройти обследование, которое позволит поставить правильный диагноз – отграничить неактивное носительство HBsAg от активного хронического гепатита В, требующего лечения.
Для этого врач-гепатолог предложит Вам сделать ряд исследований:
- исследование биохимического анализа крови,
- исследование вирусной нагрузки с помощью количественной ПЦР (полимеразной цепной реакции)
- исследование на наличие другого белка (или антигена) вируса гепатита В, который характеризует высокую заразительность больного, - HBeAg
- исследование на наличие вируса-спутника гепатита В – вируса дельта
- исследование альфафетопротеина (онкомаркера опухоли печени)
- ультразвуковое исследование печени
- фиброэластографию для уточнения стадии фиброза печени
(по показаниям возможны и другие исследования)
Что делать, если диагностировано неактивное носительство HBsAg?
Пациенты, у которых диагностировано неактивное носительство HBsAg, должны регулярно наблюдаться, так как в некоторых случаях, особенно при снижении иммунитета, возможна активизация инфекции и развитие активного гепатита, что может потребовать специального лечения. Поэтому особенно тщательного контроля требует динамика вирусной нагрузки. Ваш врач определит интервалы между контрольными анализами и визитами, а также объем необходимых исследований.
Современное лечение хронического гепатита В способно остановить болезнь !
Если у Вас все-таки, диагностирован хронический гепатит В, необходимо назначение противовирусного лечения, то есть лечения с использованием препаратов, способных блокировать размножение вируса.
Целью современной противовирусной терапии хронического гепатита В является стойкое подавление размножения вируса, достижение ремиссии заболевания, то есть перевод процесса в неактивное состояние. При достижении такого результата предотвращается развитие цирроза печени и его осложнений (таких как асцит, внутренние кровотечения, печеночная недостаточность), а также многократно снижается риск развития рака печени.
Никакой особой диеты при хроническом вирусном гепатите не требуется, однако, Вам следует избегать употребления алкоголя даже в незначительных дозах, так как совместное действие алкоголя и вируса на печень значительно повышает риск развития цирроза и рака печени. Если у Вас избыточный вес, то следует ограничит употребление жиров, калорийной пищи, так как отложение жира в печени ускоряет развитие цирроза. Следует избегать факторов, снижающих иммунитет, в частности инсоляцию, то есть Вам не следует пользоваться солярием и загорать на пляже. Целесообразно отказаться от курения. Вы можете продолжать заниматься физическими упражнениями. Полезны плавание и закаливающие процедуры, поддерживающие состояние Вашего иммунитета.
Читайте также: